Implementation of a lipid-coated membrane in a combined dissolution and permeation system and comparison to Caco-2 cell monolayers

Abstract

For the development of solid oral dosage forms the determination of drug release and permeability is of particular importance. To be close to real human conditions, the use of systems which combine testing of both parameters is meaningful. Therefore, an apparatus was developed especially for this approach which uses well-established Caco-2 cells as permeation barrier. Circumventing some drawbacks of Caco-2 cells, several non-cellular barriers were developed for classical transport experiments, which are known as so-called parallel artificial membrane permeability assays. In the present work a non-cellular permeation barrier was developed especially for the use in the combined dissolution and permeation apparatus and successfully characterized regarding its coatig assembly, stability and permeation properties in comparison to Caco-2 cell monolayers for both drug solutions and solid oral dosage forms. This artificial membrane presents a valuable alternative to Caco-2 cells. Furthermore, the suitability of the combined apparatus to analyze effects of excipients, in particular P-glycoprotein inhibitors, was tested. Due to the construction of the apparatus the absorptive transport could only be determined which resulted in much smaller inhibition effects. The results obtained with drug solutions and tablets indicated a limited use of the combined system in this context necessitating further investigations.

Während der Entwicklung von festen oralen Arzneiformen ist die Bestimmung der Wirkstofffreisetzung sowie der Permeabilität von besonderer Bedeutung. Um nah an menschlichen Bedingungen zu sein ist die Verwendung von Systemen, die beide Parameter kombinieren, sinnvoll. Daher wurde ein Gerät speziell für diesen Ansatz entwickelt, welches etablierte Caco-2 Zellen als Permeationsbarriere nutzt. Um einige Nachteile von Caco-2 Zellen zu umgehen, wurden verschiedene nicht-zelluläre Barrieren für den Einsatz in klassischen Transportversuchen entwickelt, die als parallele artifizielle Membran-Permeabilitäts-Assays bekannt sind. In dieser Arbeit wurde eine nicht-zelluläre Barriere speziell für den Einsatz in einem kombinierten Freisetzungs- und Permeationsgerät entwickelt und erfolgreich bezüglich Coatingaufbau, Stabilität und Permeationseigenschaften im Vergleich zu Caco-2 Zellen sowohl mit Wirkstofflösungen als auch mit Tabletten charakterisiert. Diese künstliche Membran stellt eine wertvolle Alternative zu Caco-2 Zellen dar. Des Weiteren wurde der Einsatz des Gerätes zur Analyse von Hilfsstoffeffekten, insbesondere P-Glykoprotein Hemmer, getestet. Aufgrund des Geräteaufbaus konnte nur der absorptive Transport bestimmt werden, was in viel geringeren Transportereffekten resultierte. Die Ergebnisse, welche mit Lösungen sowie Tabletten erzielt wurden, weisen auf eine eingeschränkte Verwendung des kombinierten Gerätes in diesem Zusammenhang hin und erfordern weitere Untersuchungen.