Design and synthesis of novel quinazoline-based EGFR kinase inhibitors and dual EGFR/NF-kappa B inhibitors as potential anti-cancer drugs with enhanced efficacy

Abstract

The inhibition of signal transduction pathways, e.g. of EGFR kinase signaling, is a proven strategy in the treatment of cancers with several drugs clinically approved. Treatment with EGFR inhibitors suffers some limitations such as that certain cancers are originally insensitive or mutations emerge that cause drug resistance. The NF-κB pathway is also known to play a role in cell proliferation and survival and therefore, the inhibition of the NF-κB activation could be used in the treatment of cancer. Herein, a new class of quinazoline derivatives have been designed and synthesized to realize two strategies to overcome the above mentioned drawbacks. The first strategy included structural modifications which resulted in compounds that retain potency towards mutant EGFR. In addition, several compounds were identified to be more potent than Gefitinib towards cancer cell lines with wild-type and mutant EGFR. The second strategy involved the synthesis of compounds with dual inhibitory activity towards the EGFR and the NF-κB pathway. These compounds act as potent anticancer agents that are able to overcome the problem of cancers which are insensitive or resistant to the EGFR inhibitors. Several derivatives were obtained with enhanced potency towards both targets. The main structural requirements essential for activity for each target has been identified and the cellular mechanism of action was discovered for one of the potent compounds. The presented inhibitors open up new approaches to overcome the limitations associated with clinically approved EGFR inhibitors.

Die Hemmung von Signaltransduktionswegen, z.B. der EGFR-Kinase-Signalweges, ist eine bewährte Strategie für die Krebstherapie und hat bereits einige klinisch zugelassene Medikamente hervorgebracht. Die Behandlung mit EGFR-Inhibitoren stößt oft an ihre Grenzen, so sprechen z.B. nicht alle Tumore an und einige werden aufgrund von Mutationen resistent. Der NF-kB-Signalweg spielt ebenfalls eine wichtige Rolle bei Zellproliferation und –überleben, so dass er ebenfalls ein vielversprechender Angriffspunkt bei Krebs sein könnte. In dieser Arbeit wurde eine neue Klasse von Chinazolinderivaten entworfen und synthetisiert, um zwei neue Strategien zur Überwindung der o.g. Nachteile umzusetzen. Die erste Strategie zielte auf die Einführung von Modifikationen ab, die auf eine Steigerung der Hemmaktivität gegenüber mutierter EGFR-Kinase abzielten. Dieses Ziel wurde erreicht, und zusätzlich wurde im Vergleich zu Gefitinib eine potentere Hemmung des Wachstums von Krebszellen mit Wildtyp- und mutierter EGFR-Kinase beobachtet. Die zweite Strategie beinhaltete die Synthese von Derivaten mit dualer Hemmwirkung sowohl auf den EGFR- als auch auf den NF-kB-Signalweg. Diese neuen Verbindungen versprechen eine gesteigerte Anti-Tumor-Wirkung und sind möglicherweise in der Lage, auch die gegen reine EGFR-Inhibitoren unempfindlichen oder resistenten Tumore zu bekämpfen. Einige Derivate mit verbesserter Wirksamkeit bei beiden Targets konnten entwickelt werden. Die wichtigsten strukturellen Voraussetzungen für die Aktivität bei jedem Target konnten identifiziert und der zelluläre Wirkmechanismus für eines der Derivate nachgewiesen werden. Die vorgestellten Inhibitoren könnten neue Wege zur Überwindung der eingeschränkten Wirksamkeit der bisherigen EGFR-Hemmstoffe aufzeigen.