Von Polysulfanen, hochreaktiven S8-Nanopartikeln und organochalkogenhaltigen Redoxkatalysatoren: Identifizierung und Charakterisierung neuer, potentieller Wirkmechanismen und intrazellulärer Targets

Abstract

Die vorliegende Dissertation beschreibt die Charakterisierung und Identifizierung neuer, biologischer Wirkmechanismen von schwefelhaltigen Naturprodukten (Polysulfanen), elementaren, synthetischen Nanopartikeln und hochselektiven, organochalkogenhaltigen Redoxkatalysatoren. Dabei konnte für die natürlich vorkommenden Polysulfane zum ersten Mal in humanen roten Blutzellen gezeigt werden, dass ein bislang unbekannter membranzentrierter Mechanismus und neuartige Wechselwirkungen mit Metalloproteinen für (viele der) beobachteten Aktivitäten verantwortlich sind. Hingegen wirken die organochalkogenhaltigen, chinoiden Redoxkatalysatoren selektiv auf das Zytoskelett (Tubulin/Aktin), was ihre Fähigkeit erklärt, das Wachstum von Krebszellen (selektiv) zu hemmen. In einer High-Content Analyse in verschiedenen biologischen Modellen (u.a. Krebszellen und Saccharomyces cerevisiae) wurden zum ersten Mal definierte, intrazelluläre Targets von zwei hochreaktiven tellurhaltigen Redoxkatalysatoren (2-(Phenyltellanyl)-3-methylnaphthoquinon und 2,3-Bis(phenyltellanyl)naphthoquinon) mittels moderner Methoden (u.a. markierungsfreies Monitoring von Zellen über Impedanz-Messungen) identifiziert. Die chalkogenhaltigen Nanopartikel weisen ebenfalls eine interessante biologische Aktivität (gegen Steinernema feltiae und Plasmodium falciparum) auf, die wahrscheinlich auf das besondere Redox-Verhalten dieser Nanostrukturen zurückzuführen ist und in Zukunft ebenfalls weiter erforscht werden muss.

This PhD thesis describes the characterization and identification of new biological modes of action of sulfur containing natural products (polysulfanes), elemental synthetic nanoparticles and highly selective organochalcogen based redox catalysts. It could be shown for naturally occurring polysulfanes with human red blood cells, that an hitherto unknown membrane centered mode of action and new interactions with metalloproteins are responsible for (most) of the observed activities. In contrast, the organochalcogen quinoid based redox catalysts act selectively on the cytoskeleton (tubulin/actin), which explains their ability to inhibit selectively the growth of cancer cells. By using a High Content Analysis in different biological models (e.g. cancer cells and Saccharomyces cerevisiae) defined intracellular targets of highly reactive tellurium containing redox catalysts (2-(phenyltellanyl)-3-methylnaphthoquinone and 2,3-bis(phenyltellanyl)naphthoquinone) could be identified for the first time with different state of the art techniques (e.g. kinetic cell-based morphological screening via impedance measurements). The chalcogen based nanoparticles also possess an interesting biological activity (against Steinernema feltiae and Plasmodium falciparum), that is probably based on the special redox behavior of these nanostructures and has to be studied in more detail in the future.