Kommunikationssysteme als Targets zur Überwindung von Resistenzen tumoraler und bakterieller Erkrankungen : 17beta-HSD1-Hemmstoffe und Quorum Sensing Inhibitoren

Abstract

Die Kommunikationssysteme von Eukaryoten und Prokaryoten bieten zahlreiche Ansatzpunkte zur Entwicklung innovativer Strategien zur Überwindung von Resistenzen bei der Behandlung von Krebs- und Infektionserkrankungen. Für 17β-HSD1-Inhibitoren als vielversprechender Ansatz zur Therapie von estrogen-abhängigen Erkrankungen wurde das Endometriosemodell in C. jacchus zur Durchführung eines in vivo Proof of Concepts identifiziert. Eine Reihe hochpotenter 17β-HSD1-Hemmstoffe wurde in vitro an Enzymen dieser Spezies untersucht und die Klasse der (Hydroxyphenyl)naphthole mit sehr gutem pharmakokinetischen Profil hinsichtlich ihrer speziesspezifischen Aktivität weiter optimiert. Die entwickelten 17β-HSD1-Inhibitoren zeigen eine hohe Aktivität an der humanen 17β-HSD1 und ein hochpotenter und selektiver Kandidat an C. jacchus 17β-HSD1 konnte identifiziert werden. Nach pharmakologischen Untersuchungen soll dieser Hemmstoff als Kandidat für Untersuchungen im Endometriosemodell dienen. Der Eingriff in das pqs-QS- System von P. aeruginosa über PqsD und PqsR bietet einen aussichtsreichen Angriffspunkt zur Überwindung von Antibiotikaresistenzen. In dieser Arbeit wurden SPR-Biosensorassays zur Untersuchung dieser beiden Targetproteine entwickelt. Der kinetische Mechanismus von PqsD wurde durch SPR-spektroskopisch-gestützte Ergebnisse geklärt. Die Kombination aus rationalem Design und biophysikalischen Methoden resultierte in den ersten „drug-like“ PqsR-Antagonisten. Die Hitverbindung dieser Studie zeigt darüber hinaus gute Aktivität in P. aeruginosa und hat sehr gutes Potential für eine weitere Optimierung.

The communication systems of eukaryotes and prokaryotes display targets for innovative therapeutic interventions to overcome resistance in the treatment of cancer and infectious diseases. As 17β-HSD1 inhibitors are promising compounds for the treatment of estrogen-dependent diseases, the endometriosis model in C. jacchus has been identified to adduce the in vivo proof of concept. A series of potent 17β-HSD1 inhibitors has been evaluated in vitro in this species and the class of the (hydroxyphenyl)naphthols with good pharmacokinetic properties has been optimized concerning their species-specific activity. The resulting 17β-HSD1 inhibitors are highly potent toward human 17β-HSD1 and at least one highly active and selective candidate toward 17β-HSD1 of C. jacchus was identified. After further pharmacological evaluation this compound might be able to be a candidate for the in vivo evaluation in C. jacchus. To interfere via PqsD and PqsR with the pqs QS-System of P. aeruginosa is a promising strategy to overwhelm antibiotic resistance. In the current work two SPR-biosensor assays have been developed to investigate these target proteins. The kinetic mechanism of PqsD was elucidated by SPR-based results. Moreover, by combination of rational design and biophysical methods the first drug-like PqsR-antagonists have been identified. The best compound showed good activity in P. aeruginosa and is a candidate for further optimization.