Development of potent and selective inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 : a new target for the treatment of osteoporosis

Abstract

Using a ligand-based approach, we designed and synthesised novel non-steroidal 17beta-HSD2 inhibitors from two scaffolds described in literature as potential drugs for the treatment of osteoporosis. These compounds bear a hydrophobic core and two polar moieties, distant from each other circa 11Å, mimicking the two hydroxy group at the C3 and C17 position of the steroid E2. The best OH-OH substitution pattern was first elucidated in an optimisation process. Addition of further substituents to the best scaffold was investigated to enhance its activity and selectivity. Most of the synthesised compounds are potent 17β-HSD2 inhibitors with IC50 values in the low nanomolar range. Besides an outstanding selectivity towards 17β-HSD1 and a negligible affinity to the ERα and ERβ, the most promising compound of this thesis (II.19) displays high selectivity towards 17β-HSD4 and 17β-HSD5. It exhibits also good cell permeability in MDA-MB-231 cells, expressing naturally 17β-HSD2 and an excellent activity in rat, mouse and monkey enzymes. To conclude, the present work presents a broad SAR study of two classes of compounds regarding 17β-HSD2 inhibition and all of these results helped to generate a good homology model of the protein with the goal to better understand how potential drug binds in the enzymatic pocket.

Aus zwei in der Literatur beschriebenen Grundgerüsten und mit Hilfe eines Ligand-basierten Ansatzes, wurden neue nicht-steroidale 17β-HSD2 Hemmstoffe designet und synthetisiert, als potentielle Therapeutika für die Behandlung von Osteoporose. Diese Verbindungen besitzen ein hydrophobes Grundgerüst und zwei polare Reste in einem Abstand von 11Å, die die Positionen C3 und C17 von Estradiol nachahmen. Im ersten Optimierungsprozess wurde das optimale Substitutionsmuster für die zwei OH-Funktionen ermittelt. Zusätzlich wurde die Einführung von weiteren Substituenten in die beste Leitstruktur untersucht, um Aktivität und Selektivität zu erhöhen. Die meisten synthetisierten Verbindungen sind hochpotente 17β-HSD2 Inhibitoren mit IC50-Werten im nanomolaren Bereich. Die beste Verbindung in dieser Doktorarbeit (II.19) besitzt eine sehr gute Selektivität gegenüber 17β-HSD1 sowie ein sehr geringe Affinität zum ERα und ERβ, und zeigt eine hohe Selektivität gegen 17β-HSD4 und 17β-HSD5. II.19 weist auch gute Zellgängigkeit in MDA-MB-231 Zellen auf und eine exzellente Aktivität am Ratten-, Mäuse- und Affen-Enzym. Die vorliegende Arbeit liefert einen breiten Einblick in die Struktur-Wirkungbeziehungen zweier neuer Klassen von 17β-HSD2-Hemmstoffen. Diese Ergebnisse haben dazu beigetragen, ein gutes Homologiemodell des Proteins zu entwickeln. Mit ihnen war es ferner möglich die Bindungstelle von potentiellen Therapeutika in der enzymatischen Bindetasche zu charakterisieren.