Differential expression of pro- and anti-inflammatory mediators in pulmonary macrophages upon Toll-like receptor activation

Abstract

Toll-like receptor (TLR) activation plays a crucial role in both infectious as well as non-infectious lung disease. TLRs are capable of sensing different microbial and viral molecular patterns, and TLR engagement is a prerequisite for the initiation of macrophage responses to infections. Thus, aim of this work was to elucidate different aspects of TLR activation in human pulmonary macrophages. Interestingly, the activation profiles of the two macrophage populations examined, i.e. alveolar and interstitial macrophages, differed largely, indicating that alveolar macrophages are more effective as a non-specific first line of defence against inhaled pathogens, whereas interstitial show a more pronounced regulatory function. The glucocorticoid-induced leucine zipper (GILZ) is highly expressed in human alveolar macrophages and critically attenuates inflammatory signalling pathways. The mechanisms of GILZ regulation in inflammation, however, have as yet been completely unknown. Our investigations on the expression of GILZ in human alveolar macrophages upon TLR activation reveal that GILZ is downregulated by different post-transcriptional mechanisms. Both the TLR signalling pathways and GILZ have emerged as potential therapeutic targets for the treatment of inflammatory lung diseases. Our results support this concept and contribute to a better understanding of their role in pulmonary immune homeostasis.

Die Aktivierung von Toll-like Rezeptoren (TLRs) ist von großer Bedeutung für den Verlauf infektiöser sowie nicht infektiöser Erkrankungen der Lunge. TLRs ermöglichen die Erkennung verschiedenster mikrobieller und viraler Muster, und die Aktivierung von TLRs stellt eine Vorraussetzung für die Einleitung von Abwehrmechanismen in Lungenmakrophagen dar. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Expression von pro- und anti-inflammatorischen Mediatoren nach TLR-Aktivierung in humanen Lungenmakrophagen untersucht. Dabei ließen sich große Unterschiede zwischen Alveolarmakrophagen und interstitiellen Makrophagen feststellen. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Alveolarmakrophagen eine effektive erste Abwehr von Pathogenen vermitteln, während interstitielle Makrophagen eher in regulatorische Prozesse involviert sind. Der anti-inflammatorische Faktor GILZ (glucocorticoid-induced leucine zipper) wird von Lungenmakrophagen stark exprimiert. Die Regulationsmechanismen, denen GILZ im Rahmen einer Entzündungsreaktion unterliegt, waren bisher jedoch unbekannt. Unsere Untersuchen zur Expression von GILZ in Alveolarmakrophagen zeigen erstmals, dass GILZ nach TLR-Aktivierung herabreguliert wird und liefern Einblicke in die zugrunde liegenden Mechanismen. Die Aufklärung der Mechanismen, die in die Regulation von GILZ und TLR-Signalwegen involviert sind, kann zu einem besseren pathophysiologischen Verständnis und somit zu einer besseren Therapierbarkeit von entzündlichen Lungenerkrankungen beitragen.