Untersuchungen zum Substratspektrum der Rhodium- und Iridium-katalysierten allylischen Alkylierung chelatisierter Glycinesterenolate. Synthese potentieller Biosynthese-Intermediate von Cinnabaramid

Abstract

Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Substratpalette der Rhodium-katalysierten allylischen Alkylierung mit chelatisierten Glycinesterenolaten erweitert werden. Neben den "klassischen" aktivierten Allylalkoholen wurden erstmals Dienylsubstrate untersucht, die mit hoher Regioselektivität die entsprechenden ipso-Substitutionsprodukte lieferten. Bisallylcarbonate reagierten chemo- und regioselektiv am monosubstituierten Allylterminus und (Z)-konfigurierte Allylsubstrate wurden ohne Verlust der Doppelbindungsgeometrie in die (Z)-konfigurierten Aminosäurederivate überführt. Desweiteren konnten die aus Rhodium-katalysierten Alkylierungen bekannten Regioselektivitätsprobleme bei sterisch anspruchsvollen Allylsubstraten durch Verwendung eines Iridium-Katalysators gelöst werden.

Im zweiten Teil wurden potentielle Biosynthese-Intermediate von Cinnabaramid synthetisiert. Cinnabaramide inhibieren das humane 20S Proteasom und besitzen aufgrund ihrer hohen und selektiven Aktivität großes therapeutisches Potential, beispielsweise für die Krebstherapie. Durch Fütterungsexperimente wurde der Biosyntheseweg von Cinnabaramid in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. R. Müller am Institut für Pharmazeutische Biotechnologie näher untersucht.

In the scope of this thesis the range of substrates for the Rhodium catalyzed allylic alkylation with chelated glycine ester enolates has been extended. For the first time dienyl substrates were substituted at the ipso-position with high regioselectivity. Bisallylic carbonates reacted both chemo- and regioselectively at the mono substituted allylic terminus and (Z)-configured allylic substrates were converted to the (Z)-configured amino acid derivatives without loss of the double bond geometry. In addition an Iridium catalyzed reaction mode was developed to circumvent the regioselectivity problems normally associated with Rhodium catalyzed alkylations of sterically demanding allylic substrates.

The second part of the thesis deals with the synthesis of supposed biosynthetic intermediates of Cinnabaramide, an inhibitor of the human 20S proteasome, which has high therapeutic potential, such as for cancer therapy, because of its high and selective activity. The biosynthetic pathway of Cinnabaramide was investigated by feeding experiments in the group of Prof. Dr. R. Müller at the Department of Pharmaceutical Biotechnology.