Natural and synthetic flavonoid derivatives with potential antioxidant and anticancer activities

Abstract

Flavonoids form a family of well known natural products present in most of the plant families. More than 8000 different flavonoids have been isolated from their natural source to date. The structural variations of these flavonoids are associated with many different biological and pharmacological activities, including anticancer activity, protection against cancer formation (chemo-protection), antioxidant activity, cardiovascular and hepatic protection, antibacterial, antifungal and antiviral activity. Flavonoids have also been reported to play an important role in hormone-related female diseases, such as breast cancer and menopausal syndrome. Natural flavonoids have therefore been subjected to many chemical modifications in order to improve their activity. As part of this thesis, I have added moieties such as an amino alkyl chain, selenium and tellurium containing moieties. As part of an approach to generate flavonoid derivatives more active and specific toward cancer cells, addition of a chromene ring (ring D) to the flavonoid core structure resulted in chromeneflavone derivative. Aromatase is a group of cytochrome P450 enzymes responsible for the biosynthesis of estrogen, the main stimulant of breast cancer cell growth. Some of the flavonoid derivatives tested (natural as well as synthetic) turned out to be good aromatase inhibitors and may be studied further in the treatment of breast cancer. Ten natural products in addition to 38 synthetic flavonoid derivatives were subjected to various in vivo and in vitro bioassays in order to understand the various antioxidant, cytotoxic and aromatase inhibiting properties associated with these compounds.

Die Familie der Flavonoide ist als Naturprodukte sehr gut bekannt und findet sich in einem Großteil der Pflanzenfamilie wieder. Mehr als 8000 verschiedene Flavonoide wurden zum jetzigen Zeitpunkt aus Quellen natürlichen Ursprungs isoliert. Die strukturellen Unterschiede dieser Flavonoide, sowie deren Wirkung gegen Krebs, Schutz vor Krebsentstehung, Antioxidantien-Aktivität, kardiovaskulärer und hepatischer Schutz sowie antibakterielle, antifungizide als auch antivirale Aktivität, spiegeln sich in verschiedenen biologischen und pharmakologischen Aktivitäten wider. Flavonoide spielen zudem bei hormonell bedingten Erkrankungen, die überwiegend bei Frauen auftreten, wie z.B. Brustkrebs oder das menopausale Syndrom, eine wichtige Rolle. Aus diesem Grund wurden natürliche Flavonoide für diese Studien ausgesucht, die chemisch modifiziert worden sind, um deren Aktivität erhöhen zu können. Als Teil dieser Doktorarbeit wurden verschiedene Reste, wie z.B. Aminoalkylketten, Selen sowie auch Tellur hinzugefügt. Um eine höhere Aktivität sowie Spezifität der Flavonoid-Derivate gegenüber Krebszellen erzielen zu können, wurde das Flavonoid-Grundgerüst mit einem Chromen-Ring (Ring D) ergänzt. Aromatase gehört zur Gruppe der Cytochrom P450 Enzyme, die für die Biosynthese von Östrogen verantwortlich sind, einem wichtigen Förderer des Wachstums von Brustkrebs- Zellen. Sowohl natürliche als auch synthetische Flavonoid-Derivate stellten sich als gute Aromatase-Inhibitoren heraus and könnten später vielleicht in der Brustkrebs-Therapie eingesetzt werden. Zehn natürliche Produkte sowie 38 auf synthetischem Wege hergestellte Derivate wurden in verschiedenen in vivo und in vitro Bioassays eingesetzt, um die antioxidativen, cytotoxischen, als auch die Aromatase inhibierenden Eigenschaften besser verstehen zu können.