Synthese und zellbiologische Untersuchung intelligenter, katalytisch aktiver Wirkstoffe

Abstract

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Erforschung neuartiger Wirkstoffe, gegen Krankheiten bei denen oxidativer Stress (OS) auftritt. Dazu gehören Krankheiten wie Parkinson, Alzheimer oder Rheumatoide Arthritis. Auch Krebs wird mit dem Überwiegen von Pro- gegenüber Antioxidantien in Zusammenhang gebracht. Im Kampf gegen Oxidantien spielen Katalysatoren, die natürliche Enzyme nachahmen können, eine wichtige Rolle. Da nicht nur Superoxidanionen und Wasserstoffperoxid, sondern auch labile Metallionen OS verursachen, sollen multifunktional gebaute Moleküle, die katalytische mit metallbindenden Eigenschaften vereinen, OS als Multi-Stressoren-Ereignis optimal bekämpfen. Ein weiterer Schwerpunkt liegt auf Krebswirkstoffen. Von besonderem Interesse sind effektive und vor allem selektive katalytische Wirkstoffe, mit Glutathion-Peroxidase-ähnlicher Aktivität. Die "intelligenten" Katalysatoren sollen auf oxidativ gestresste Krebszellen angepasst sein, aber nicht zytotoxisch auf Zellen mit normalen Redoxverhältnissen wirken. Eine Reihe von multifuktional gebauten Wirkstoffen, auf Basis von Chalkogen- und Chinon-Redoxzentren sowie Makrozyklen, wurde synthetisiert und in Zellkulturstudien untersucht. Zu den vielversprechendsten Stukturen gehören zwei Verbindungen, welche einen Schutz vor dem mit OS assoziierten Zelltod vermitteln. Mehrere Verbindungen konnten gefunden werden, die Krebszellen mit erhöhten intrazellulären Konzentrationen an oxidativen Stressoren selektiv töten.

The thesis covers the development of new active agents against illnesses which are associated with oxidative stress (OS). Parkinson's disease, Alzheimer's disease or Rheumatoid Arthritis do belong to it. Cancer is as well associated with the overbalance of pro- against antioxidants. Catalysts which mimic natural enzyms play an important role in modern drug development. Not only superoxide anions and hydrogen peroxide but also labile metal ions can cause OS. Multifunctional molecules, which combine catalytic and metal binding properties should treat OS as multi-stressor event in an optimal way. Another focal point are drugs for cancer therapy. Of special interest are effective and above all selective catalytic agents with gluthatione peroxidase-like activity. The "intelligent" catalysts should distinguish between cancer cells under OS and cells under normal redox conditions. A range of multifunctional built drugs has been synthesized containing chalkogen and quinone redox centers as well as macrocycles, and explored in cell culture studies. To the most promising stuctures belong two compounds, which protect cells from cell death caused by OS. Several compounds are able to kill cancer cells selectively, that are more oxidatively stressed.