Development of a new class of potent and selective non-steroidal inhibitors of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 : bis(hydroxyphenyl)substituted azoles, thiophenes, benzenes and aza-benzenes

Abstract

Eine neue Klasse von nicht-steroidalen 17β-HSD1 Hemmstoffen wurde zunächst rational am PC entwickelt. Anschließend wurden die entsprechenden Verbindungen als potentielle Wirkstoffe zur Behandlung von estrogen-abhängigen Erkrankungen synthetisiert. Durch die Kombination eines Ligand- und Struktur-basierten Ansatzes wurde ein Pharmakophormodell erstellt und ein trizyklisches Grundgerüst abgeleitet. Die Leitstruktur besteht aus zwei Hydroxyphenylresten, die über einen zusätzlichen aromatischen Kern verknüpft sind. In einem ersten Schritt wurde die Struktur dieser Steroidomimetika durch die Variation zweier Parameter optimiert: das OH-OH Substitutionsmuster und die Art des zentralen Aromaten. Ausgehend von der aktivsten Verbindung wurden zusätzliche Substituenten eingefügt um Aktivität und Selektivität zu steigern. Im Verlauf dieses Projektes wurden 120 neue Moleküle hergestellt und deren biologische Aktivität untersucht. Die meisten der hier vorgestellten Substanzen sind hochpotente 17beta-HSD1 Inhibitoren mit IC50-Werten im nanomolaren Bereich. Außerdem verfügen diese Hemmstoffe über eine sehr gute Selektivität gegenüber 17beta-HSD2 sowie den Estrogen-Rezeptoren alpha und betaund zeigen selbst keine Estrogenizität. Weiterhin wurde eine hohe Zellgängigkeit (T-47D), eine gute metabolische Stabilität in Rattenlebermikrosomen, hohe CaCo-2 Permeabilität, nur eine moderate Hemmung der hepatischen CYP Enzyme 3A4 und 2D6 sowie hervorragende Plasmaspiegel nach peroraler Gabe an Ratten nachgewiesen. Zusammenfassend lässt sich feststellen, daß die vorliegende Arbeit einen tiefen Einblick in die Struktur-Wirkungsbeziehung eine neuer Klasse von 17-HSD1 Hemmstoffe liefert, die eine Grundlage für die Entwicklung weiterer Inhibitoren zur in-vivo Validierung des Konzeptes 17beta-HSD1 als Target für die Therapie estrogen-abhängiger Krankheiten darstellt.

A new class of non-steroidal 17β-HSD1 inhibitors was designed and synthesized as potential therapeutics for the treatment of estrogen-dependent pathologies like breast cancer and endometriosis. Using the combination of a ligand- and a structure-based approach, a pharmacophore model was generated and a tricyclic core structure bearing two hydroxyphenyl moieties connected to an additional aromatic ring was derived. At a first stage, the scaffold of these steroidomimetics was optimized varying two different parameters: the OH-OH substitution pattern and the nature of the central aromatic system. At a second stage, supplementary substituents were added to the most active core to enhance activity and selectivity. Following this strategy, 120 new compounds were prepared, most of them being highly potent 17beta-HSD1 inhibitors with IC50 values in the low nanomolar range. Besides an excellent selectivity over 17beta-HSD2 and the estrogen receptors (ERs) alpha and beta, the most promising compounds of this study showed also no estrogenicity, good cell permeability (T-47D), good metabolic stability in rat liver microsomes, high CaCo-2 permeability, moderate inhibition of CYP3A4 and CYP2D6 and excellent plasma-levels after peroral application to rats. In conclusion, the present thesis provides an extensive structure-activity study regarding 17beta-HSD1 inhibition which can be used in the future development of new molecules to further investigate in vivo the concept 17beta-HSD1 as a target for the treatment of estrogen-dependent diseases.