Development of computational methods for predicting structural characteristics of helical membrane proteins

Abstract

Helical membrane proteins (HMPs) play a crucial role in diverse cellular processes. Given the difficulty in determining their structures by experimental techniques, it is desired to develop computational methods for predicting their structural characteristics. In addition, computational analysis can provide interesting insights into their structure and function that experimental work can not provide. This thesis summarizes years of such computational endeavours, comprising 4 published papers (Paper I ~ IV). In Paper I, it was attempted to model low-resolution tertiary structures of HMPs with a modest number of transmembrane (TM) helices from packing constraints and sequence conservation patterns. In Paper II, a fundamental investigation was undertaken to analyze the degree of correlation between exposure patterns of TM helices to the membrane and their properties such as their hydrophobicities and conservation patterns. In Paper III, on the basis of the work presented in Paper II, an optimal way of deriving the propensity scales of the 20 amino acids to preferentially interact with the membrane as reflected in known HMP structures was presented, which revealed a surprising fact that the architectural principle of HMPs is best captured by the partial specific volumes of the amino acids. In Paper IV, the development of TMX (TransMembrane eXposure), a novel computational method for predicting the lipid accessibility of TM residues of HMPs, was described, which significantly outperforms other existing methods. A web interface for TMX is available at http://service.bioinformatik.uni-saarland.de/tmx.

Helikale Membranproteine (HMPs) spielen in diversen zellulären Prozessen eine bedeutende Rolle. In Anbetracht der Schwierigkeit, die Struktur dieser Proteine mittels experimenteller Techniken aufzuklären, ist es erstrebenswert, computerunterstützte Methoden für ihre Strukturaufklärung zu entwickeln. Zusätzlich könnten computerunterstützte Analysen interessante Aspekte ihrer Struktur und Funktion aufzeigen, die experimentelle Studien nicht aufzeigen können. Meine Doktorarbeit fasst jahrelange Anstrengungen zusammen, die sich auf 4 publizierte Artikel (Artikel I ~ IV) aufteilen. In Artikel I wurde der Versuch unternommen, mittelmäßig aufgelöste HMP-Strukturen mit einer geringen Zahl von Transmembranprotein (TM) Helices mit Hilfe von Packungsregeln und konservierten Sequenzmotiven zu modellieren. In Artikel II wurde eine grundlegende Untersuchung durchgeführt, um den Grad der Korrelation zwischen exponierten Motiven in den TM Helices zur Doppelmembranschicht und ihren Eigenschaften wie Hydrophobizität und konservierten Motiven zu analysieren. Darauf aufbauend wurde in Artikel III ein optimaler Weg zur Generierung von Skalen vorgestellt, die Paarungspräferenzen der 20 Aminosäuren mit der Doppelmembranschicht auf Basis von bekannten HMP Strukturen zu bewerten. Die Ergebnisse zeigen überraschenderweise, dass das architektonische Prinzip von HMPs am besten durch die partiellen spezifischen Volumina der Aminosäuren beschrieben werden kann. Artikel IV präsentiert TMX (TransMembrane eXposure), eine neue computerunterstützte Methode zur Vorhersage der Lipidzugänglichkeit der TM-Aminosäuren in HMPs, die bisherige Methoden deutlich an Genauigkeit übertrifft. Unter http://service.bioinformatik.uni-saarland.de/tmx ist eine Web-Schnittstelle für TMX aufrufbar.