Chelatisierte Peptid-Esterenolate in der Palladium-katalysierten allylischen Substitution

Abstract

Die nachträgliche Manipulation physiologisch aktiver Peptide stellt sowohl für die Entwicklung und das Optimieren peptidbasierter Pharmazeutika als auch in der Aufklärung von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen ein viel versprechendes, synthetisches Werkzeug dar. Daher sind flexible und selektive Konzepte zur Backbone- wie Seitenketten-Modifizierung von Peptiden gefragt. Im Rahmen dieser Arbeit konnten die Grundlagen für ein neuartiges Verfahren zur Backbone-Modifizierung kleiner Peptide gelegt werden, wobei die Möglichkeit der Anwendung chelatisierter Peptidenolate als Nukleophile in der Palladium-katalysierten allylischen Substitution intensiv untersucht wurde. Die entwickelte Methode konnte ihre außerordentliche Flexibilität dadurch unter Beweis stellen, dass sowohl eine große Bandbreite an Peptiden als auch verschiedenste Substitutionsmuster am Allylfragment toleriert wurden. Eine Vielzahl an Di- und Tripeptiden konnten auf diese Weise in durchweg sehr guten Ausbeuten und Stereoselektivitäten allyliert werden. Das Verfahren erlaubte den nachträglichen, stereoselektiven Aufbau unnatürlicher, alkyl-, aryl- und heterosubstituierter Aminosäuren. Weiterhin eröffnete die Einführung stannylierter Seitenketten einen Zugang zu metallierten Peptid-Derivaten, welche anschließend sehr effizient in Seitenketten-Modifikationen durch Palladium-katalysierte Kreuzkupplungen eingesetzt werden konnten.

The subsequent manipulation of physiologically active peptides represents a promising synthetic tool both for the development and the optimization of peptide-based pharmaceuticals as well as for the elucidation of structure-activity-relationships. Therefore selective and flexible concepts for the modification of peptides are desired. This thesis deals with the evaluation of chelated peptide enolates as nucleophiles in the palladium-catalyzed allylic substitution, forming the fundament for a new methodology for the peptide backbone modification by introducing functionalized ã,ä-unsaturated side chains. During these investigations this approach could prove its extraordinary flexibility, as a broad range of peptides as well as different substitution patterns at the allylic fragment were tolerated. A variety of di- and tripeptides could be allylated in generally high yields and stereoselectivities. This procedure allowed the generation of unnatural, alkyl-, aryl- or heterosubstituted amino acid residues within a peptide. Furthermore the highly diastereoselective introduction of stannylated side chains opened up access to metalated peptide derivatives, which could be used very efficiently as precursors for subsequent side chain modifications via palladium-catalyzed cross-coupling reactions.