Combined assessment of dissolution and epithelial permeability of solid oral dosage forms

Abstract

Assessing dissolution and Caco-2 permeability to estimate the in vivo performance of solid oral dosage forms is done since decades. However, permeability assays applying Caco-2 monolayers exhibit the drawback that, in contrast to dissolution testing, a complete dosage form is not eligible for conventional epithelial permeability assays. Hence, an apparatus was developed providing the possibility to assess permeability of solid oral dosage forms based on combination of a Caco-2 monolayer and a flow through dissolution cell. Combination of the dissolution and permeation module was performed using a depressurized stream splitter. Experiments with varying propranolol HCl tablets yielded plausible and conclusive results. Furthermore, data of these experiments were used to perform computational modelling of the concentration time trends within the apparatus. In order to increase throughput and to decrease manpower, the apparatus was automated by means of sequential injection technique (SIA) permitting online sampling and drug quantification. Finally, experiments with furosemide, a BCS class 4 compound, were carried out. In summary, a novel tool for has been developed, which is able to monitor influences of excipients concomitantly on both dissolution and permeability through the small intestinal cell line Caco-2.

Dissolutions- und Permeabilitäts-Tests werden seit längerem zur Abschätzung der Bioverfügbarkeit nach oraler Administration verwendet. Traditionelle, auf Caco-2 Zellmonolayern basierende Permeabilitätstest haben jedoch den Nachteil, daß man - im Gegensatz zu Dissolutionstests - nicht die komplette Arzneiform auf ihre epitheliale Permeabilität testen kann. Ausgehend davon wurde eine Testapparatur zur Permeabilitätsbestimmung fester oraler Arzneiformen entwickelt. Die Kombination Permeation- Dissolution wurde hierbei durch eine Verbindung der Module mit Hilfe eines druckfreien Stromteilers bewerkstelligt. Experimente mit verschiedenen Propranolol HCl Tabletten ergaben plausible und schlüssige Ergebnisse. Des weiteren wurden mit Hilfe der Daten aus diesen Experimenten die Konzentrations-Zeit Profile innerhalb der Testapparatur mittels eines computerbasierten Modells zu simuliert. Im Rahmen der Weiterentwicklung wurde die komplette Testapparatur automatisiert, so daß sowohl die Probennahme als auch die Arzneistoffquantifizierung programmiert ablaufen. Daneben wurden auch Experimente mit Lasix® Tabletten (40 mg Furosemid) durchgeführt. Zusammenfassend kann die Testapparatur als neuartiges Werkzeug gesehen werden, welches die Sichtbarmachung der Einflüsse von Hilfsstoffen sowohl auf die Dissolution als auch auf die intestinale Permeation ermöglicht.