Untersuchungen zur epigenetischen Regulation von Adhäsion und Immunmodulation im Hinblick auf onkologische Therapien

Abstract

Epigenetische Fehlregulationen der zellulären Adhäsion und der Immunregulation sind entscheidende Ereignisse der Pathogenese onkologischer Erkrankungen (Katto & Mahlknecht 2011) und potentielle Ziele innovativer Behandlungsstrategien auf Basis der Inhibition von Histondeacetylasen und DNA-Methyltransferasen. Durch Genexpressions- und Interaktionsanalysen konnte eine Aktivierung der Histondeacetylase SIRT1 durch den Immunmodulator NF-kB gezeigt werden. Untersuchungen der Histonacetylierung belegen die Funktionalität dieser Aktivierung, die einen Feedbackmechanismus zur bekannten Inhibition von NF-kB durch SIRT1-vermittelte Deacetylierung darstellen könnte (Katto et al. 2013). Die Untersuchung potentiell krebspräventiver Phytochemikalien im Hinblick auf eine epigenetische Regulation des Adhäsionsproteins E-Cadherin ergab erste Anhaltspunkte für neue Hypothesen bezüglich der Regulationsrichtung einzelner Substanzen, zeigte aber auch die Einschränkungen der auf einem einzelnen Protein basierten Untersuchung onkologischer Zellfunktionen auf. Bei der Genotypisierung zweier Polymorphismen des Immunmodulators MIF (-173 G/C-SNP und -794 CATT₅₋₈) konnten signifikante Unterschiede der Allelverteilung bei Männern in Abhängigkeit des Altes aufgedeckt werden. Junge Männer weisen im Vergleich mit sehr alten Männern eine erhöhte Häufigkeit der mit Tumorinzidenz und Zellalterung assoziierten Allele auf. Die Allelverteilung bei Frauen dagegen zeigt keine altersabhängigen Unterschiede.

Epigenetic dysregulation of cellular adhesion and immune regulation is considered a crucial event in cancer pathogenesis (Katto & Mahlknecht 2011) and a potential target of innovative therapeutic strategies based on inhibition of histone deacetylases and DNA methyltransferases. Upregulation of the deacetylase SIRT1 mediated by the immune protein NF-κB could be demonstrated by analyses of gene expression and protein-DNA interactions. A quantification of the histone acetylation confirmed the efficiency of SIRT1 activation. This activation could represent a feedback mechanism of the known SIRT1-mediated inhibition of NF-κB activity (Katto et al. 2013). Our investigation of potentially cancer-preventive phytochemicals regarding the epigenetic regulation of the adhesion melecule E-cadherin indicated first directions for new hypotheses about the regulatory effect of individual substances but it also showed the limitations of experiments based on a single protein to investigate oncologically relevant cell functions. The genotyping of the gene polymorphisms -173 G/C-SNP and -794 CATT₅₋₈ concerning the immune regulator MIF demonstrated significant differences in the allele frequencies of young men compared with old, including an increase of alleles associated with cancer incidence and inflammation. In contrast, the allele frequencies among women indicated no age related differences.