Phase II metabolism of 3,4-methylenedioxymethamphetamine : synthesis, analysis, and enantioselective in vitro and in vivo kinetics

Abstract

In the presented studies, the phase II metabolism of MDMA was investigated in vitro and in vivo. Furthermore, evaluation with respect to a possible stereoselective phase I and II metabolism was performed. The in vitro data indicated that sulfation is the major conjugation step with regioselective preferences for position 3 of DHMA. Both MDMA phase I metabolites, DHMA and HMMA, showed inhibition potential towards dopamine sulfation with IC50 values likely to be reached after recreational MDMA doses. Inhibition of dopamine degradation occurring in the central nervous system could be another reason for the drug-induced irreversible damage to central nerve terminals associated with MDMA consumption. Enantioselectivity was observed for DHMA sulfation and HMMA glucuronidation, but not for HMMA sulfation. In vivo urinary data obtained from 10 participants following controlled placebo, low and high dose MDMA administration supported the results from the in vitro experiments. HMMA sulfate was shown to be the major urinary metabolite providing the longest detection time for MDMA consumption. Enantiomeric ratios of all metabolites showed steady increases of R-isomers as a function of ingestion time which should allow distinguishing between recent or earlier MDMA ingestion, at least after a single MDMA dose.

Im Rahmen dieser Dissertation wurde der Phase II Metabolismus von MDMA in vitro und in vivo untersucht. Darüber hinaus wurden die Daten auf einen möglichen stereoselektiven Phase I und II Metabolismus hin ausgewertet. Die in vitro- Experimente haben gezeigt, dass die Sulfatierung die Hauptkonjugationsreaktion darstellt, wobei für DHMA eine Regioselektivität für die 3 Position beobachtet wurde. Es wurde ebenfalls gezeigt, dass DHMA und HMMA die Sulfatierung von Dopamin hemmen können, mit IC50-Werten wie sie nach üblichem Gebrauch von MDMA erwartet werden. Diese Inhibition könnte, wenn sie im Zentralnervensystem auftritt, eine weitere Ursache für die MDMA-induzierte irreversible Schädigung von Neuronen sein. Die Sulfatierung von DHMA und die Glucuronidierung von HMMA, nicht aber die HMMA-Sulfatierung waren enantioselektiv. Die Ergebnisse der in vitro-Experimente wurden bestätigt durch in vivo Daten von 10 Teilnehmern, die im Rahmen einer kontrollierten MDMA-Studie jeweils ein Placebo, eine Niedrig- oder eine Hochdosis erhalten haben. HMMA-Sulfat war in vivo der Hauptmetabolit, der die längste Nachweisbarkeit einer MDMA Einnahme ermöglicht. Die Enantiomerenverhältnisse aller untersuchter Verbindungen zeigten eine stetige Zunahme der R-Enantiomere über die Zeit, was es erlauben sollte zwischen rezentem und länger zurückliegendem MDMA Konsum zu unterscheiden, zumindest nach einmaliger Einnahme.