The 2,5-dimethoxyamphetamines — a new class of designer drugs : studies on the metabolite identification, toxicological analysis, involvement of cytochrome P450 isoforms in main metabolic steps, and inhibition potentials on cytochrome P450 2D6

Abstract

In the presented studies, the metabolism and the toxicological analysis in urine of the amphetamine-derived designer drugs DOB, DOC, DOI, DOM, MDOB and TMA-2 were investigated. Furthermore, CYP isoform dependence of the main metabolic steps and the inhibition potential of the parent drugs on CYP2D6 were elucidated to predict possible drug-drug interactions and influence of genetic polymorphisms. The 2,5-dimethoxyamphetamines were mainly metabolized by O-demethylation in position 2 and 5 of the ring, respectively, and by deamination followed by reduction to the corresponding alcohol. A further metabolic step was the hydroxylation of the side chains. Phase II reactions consisted of partial glucuronidation and/or sulfation. Combinations of these steps could also be detected. The target analytes for the toxicological analysis were the derivatized hydroxy metabolite of DOM or the O-demethyl metabolites of DOB, DOC, DOI, MDOB and TMA-2. CYP2D6 was identified to be the only CYP isoform involved in the main metabolic steps. In addition, the studied drugs act also as inhibitor of CYP2D6. It could be shown, that the mode of inhibition of none of the studied drugs was irreversible, but competitive for all drugs.

Im Rahmen dieser Dissertation wurden der Metabolismus und die Nachweisbarkeit der neuen Designerdrogen des Amphetamin-Typs DOB, DOC, DOI, DOM, MDOB und TMA-2 im Urin untersucht. Um mögliche Interaktionen oder Einflüsse genetischer Polymorphismen abzuschätzen, wurde darüber hinaus untersucht, welche Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme die Hauptmetabolismusschritte katalysieren und ob die Drogen CYP2D6 inhibieren können. Die 2,5- Dimethoxyamphetamine wurden hauptsächlich durch O-Demethylierung in Position 2 bzw. 5 des Ringes oder durch Deaminierung gefolgt von Reduktion zum entsprechenden Alkohol metabolisiert. Weitere Metabolismusschritte waren die Seitenkettenhydroxylierung. Als Phase-II-Reaktionen konnten partielle Glucuronidierung oder Sulfatierung gefunden werden. Metabolite aus Kombinationen dieser Schritte konnten ebenso detektiert werden. Die derivatisierten Metabolite der Drogen aus den Hauptstoffwechselwegen (O-Demethylierung bei DOB, DOC, DOI, MDOB und TMA-2; Hydroxylierung bei DOM) waren die Zielsubstanzen im toxikologischen Nachweisverfahren. Für CYP2D6 konnte als einzige Cytochrom P450 Isoform eine Beteiligung an den Hauptstoffwechselwegen nachgewiesen werden. Neben der Verstoffwechselung der untersuchten Substanzen durch CYP2D6 konnten auch eine Hemmung dieses Enzyms durch diese Substanzen beobachtet werden. Es wurde gezeigt, dass keine der untersuchten Substanzen eine irreversible sondern eine kompetitive Hemmung bewirkte.