Totalsynthese und Derivatisierung von Mycoplanecin A sowie der Streptocinnamide A–C

Abstract

This dissertation describes the total synthesis and derivatisation of the antitubercular macrocyclic peptide mycoplanecin A (MyA) and streptocinnamides A–C, as well as their biological evaluation. For the convergent synthesis of MyA, two 4-substituted alkyl prolines were prepared via Matteson homologation, whereby further proline derivatives were synthesized to expand the substrate scope of this method. Based on this, 26 MyA-derivatives were synthesized. One derivative inspired by cyclohexylgriselimycin showed increased activity with reduced inhibition of the “off target” BSEP (bile salt export pump) after replacing an unsubstituted proline with a 4-cyclohexyl proline. Late-stage modifications enabled the generation of further derivatives, with one analogue exhibiting negligible BSEP inhibition while maintaining antitubercular activity. In contrast, structural simplifications aimed at reducing synthetic effort resulted in less potent compounds. In addition, potential BacPROTACs (bacterial proteolysis targeting chimeras) were synthesized as cyclomarin-MyA conjugates via click chemistry, which showed high activity and, in some cases, reduced BSEP inhibition. Furthermore, the streptocinnamides A–C and the structurally related bonnevillamides B and C were synthesized using a linear sequence. This led to the elucidation of the stereochemistry of the non-proteinogenic amino acids γ-chloro-β-hydroxyvaline and 5-methyl-4-acetoxyproline.

In dieser Dissertation wird die Totalsynthese und Derivatisierung der antituberkulotischen macrocyclischen Peptide Mycoplanecin A (MyA) sowie der Streptocinnamide A–C und deren biologische Evaluierung beschrieben. Für die konvergente Synthese von MyA wurden zwei 4-substituierte Alkylproline via Matteson-Homologisierung hergestellt, wobei weitere Prolinderivate zur Erweiterung des Substratspektrums dieser Methode synthetisiert wurden. Darauf basierend wurden 26 MyA-Derivate synthetisiert. Ein von Cyclohexylgriselimycin inspiriertes Derivat zeigte nach Austausch eines unsubstituierten Prolins gegen 4-Cyclohexylprolin erhöhte Aktivität bei verringerter Inhibition des off targets BSEP (bile salt export pump). Late-stage-Modifikationen lieferten weitere Derivate, wobei ein Vertreter unter Wahrung der Aktivität eine vernachlässigbare BSEP-Inhibition aufwies. Strukturvereinfachungen zur Reduktion des Syntheseaufwands hingegen führten zu weniger wirksamen Verbindungen. Zusätzlich wurden potenzielle BacPROTACs (bacterial proteolysis targeting chimeras) in Form von Cyclomarin-MyA-Konjugaten via Click-Chemie synthetisiert, die hohe Aktivität und teils reduzierte BSEP-Inhibition zeigten. Ergänzend wurden die Streptocinnamide A–C[3–5] sowie die strukturell verwandten Bonnevillamide B und C in linearer Weise synthetisiert. Dabei gelang die Aufklärung der Stereochemie der nichtproteinogenen Aminosäuren γ-Chlor-β-hydroxyvalin und 5-Methyl-4-acetoxyprolin.