Mechanistic characterization of synthetic and natural antibiotics targeting multidrug-resistant pathogens

Abstract

The global rise of antimicrobial resistance is rendering existing treatments increasingly ineffective, posing a severe threat to public health. Addressing this crisis requires the development of novel antibiotics capable of combating resistant pathogens, yet progress is hindered by a persistent innovation gap in antibiotic research. This thesis characterizes three innovative compound classes, including synthetic and natural product antibiotics, with a focus on their biological activities, modes of action, and resistance mechanisms. The synthetic benzoxaboroles represent broad-spectrum antibiotics with a novel mode of action. This work provides molecular insights into resistance to benzoxaboroles in clinically relevant ESKAPE pathogens, forming a basis for the development of derivatives that can overcome resistance and for the design of effective counter-strategies. Furthermore, two naturally occurring antibiotic classes were investigated: corramycins from myxobacteria and the newly discovered gromomycins from actinomycetes. The self-resistance mechanism of the corramycin producer Corallococcus coralloides was characterized, and the mode of action and resistance mechanisms of corramycin in Mycobacterium tuberculosis were elucidated, identifying gyrase as its molecular target. In addition, gromomycins were analyzed for their biological activity, resistance-overcoming potential, and mechanism of action in Staphylococcus aureus.

Der weltweite Anstieg antimikrobieller Resistenzen führt dazu, dass bestehende Therapien zunehmend an Wirksamkeit verlieren, was eine ernsthafte Bedrohung für die öffentliche Gesundheit darstellt. Die Bewältigung dieser Krise erfordert neuartige Antibiotika gegen resistente Krankheitserreger, doch der Fortschritt wird durch eine anhaltende Innovationslücke in der Antibiotikaforschung erschwert. In dieser Arbeit wurden drei innovative Wirkstoffklassen hinsichtlich ihrer biologischen Aktivität sowie ihrer Wirk- und Resistenzmechanismen charakterisiert. Die synthetischen Benzoxaborole stellen Breitbandantibiotika mit einem neuartigen Wirkmechanismus dar. Diese Arbeit liefert molekulare Einblicke in die Resistenz gegenüber Benzoxaborolen in klinisch relevanten ESKAPE-Erregern und bildet eine Grundlage für die Entwicklung von Derivaten, die Resistenzen umgehen können, sowie für effektive Gegenstrategien. Zudem wurden zwei natürliche Antibiotikaklassen untersucht: Corramycine aus Myxobakterien sowie die neu entdeckten Gromomycine aus Aktinomyceten. Der Selbstresistenzmechanismus des Corramycin-Produzenten Corallococcus coralloides wurde charakterisiert und der Wirk- sowie Resistenzmechanismus von Corramycin in Mycobacterium tuberculosis wurden aufgeklärt, wobei die Gyrase als molekulares Target identifiziert wurde. Außerdem wurden die biologische Aktivität der Gromomycine, ihr Potenzial zur Überwindung von Resistenzen und ihr Wirkmechanismus in Staphylococcus aureus untersucht.