Dickkopf-3 (DKK3) als Marker einer progredienten Nierenschädigung bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung

Abstract

Die chronische Nierenerkrankung (CKD) ist eine progredient verlaufende Einschränkung der Nierenfunktion und hat einen wesentlichen Einfluss auf die Lebenserwartung und -qualität der Patienten. Insbesondere bei Kindern mit CKD sollte eine Verhinderung oder Verlangsamung der Progression der Erkrankung erzielt werden. Das Protein Dickkopf3 (DKK3) wurde bereits als Stressmarker der Nierenfunktion im Zuge einer akuten Nierenfunktionseinschränkung (AKI) oder einer CKD bei erwachsenen Patienten identifiziert. Des Weiteren ist es präoperativ möglich, Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine postoperative Nierenfunktionseinschränkung zu identifizieren und diese gezielt protektiv zu behandeln. In dieser Studie wurde untersucht, ob eine Identifikation von Kindern mit einem erhöhten Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion anhand von uDKK3 durchgeführt werden kann und ob diese Kinder von einer intensivierten Blutdrucktherapie profitieren. Es wurde DKK3 im Urin von Kindern mit CKD der multizentrischen prospektiven ESCAPE und 4C Studie quantifiziert. Mit Hilfe des Patientenkollektivs der ESCAPE Studie haben wir untersucht, ob ein Zusammenhang zwischen der uDKK3 Konzentration und dem Erreichen des primären Endpunktes (Reduktion der eGFR um 50 %, Progression der ESKD oder Beginn einer Nierenersatztherapie) unter intensivierter Blutdruckeinstellung besteht. Außerdem haben wir am Patientenkollektiv der 4C-Studie untersucht, ob sich eine Inhibition des RAAS auf die uDKK3 Konzentrationen auswirkt. Anhand der Patienten beider Studien haben wir analysiert, ob ein Zusammenhang zwischen uDKK3 und dem kurzfristigen Rückgang der eGFR besteht. Insgesamt wurden aus beiden Studien zusammen 659 Kinder in die Analyse aufgenommen (231 aus der ESCAPE und 428 aus der 4C). Anhand von 1173 halbjährlichen Blöcken in der 4C Studie und 2762 halbjährlichen Blöcken in der ESCAPE Studie konnten wir nachweisen, dass Kinder mit uDKK3 Konzentration von >1689 pg/mg Kreatinin innerhalb eines halben Jahres einen signifikanten Abfall der eGFR aufweisen. Dieser Zusammenhang konnte unabhängig von Grunderkrankung, Baseline- eGFR, Geschlecht, Alter, BMI oder Albuminurie nachgewiesen werden. In ESCAPE konnten wir zeigen, dass nur Kinder mit uDKK3-Konzentrationen >1689 pg/mg Kreatinin von einer intensivierten Blutdruckeinstellung profitieren, welche mit einem signifikant geringeren Risiko für das Erreichen des kombinierten renalen Endpunktes und der Notwendigkeit für eine Nierenersatztherapie assoziiert war. Darüber war eine RAAS-Inhibition in der 4C Studie mit signifikant niedrigeren uDKK3 nach einem halben Jahr assoziiert. Zusammenfassend konnten wir nachweisen, dass uDKK3 bei Kindern mit CKD dazu benutzt werden kann, jene zu identifizieren die von einer nephroprotektiven Behandlung, beispielsweise einer intensivierten Blutdruckeinstellung, profitieren. Zudem erlaubt es die Bestimmung von uDKK3 Kinder zu identifizieren, die ein deutlich erhöhtes Progressionsrisiko der CKD aufweisen.

Chronic kidney disease (CKD) is characterized by a progressive ongoing decline of the renal function which has an essential impact on the life expectancy and quality of the patients. Particularly in children, slowing down and prevention of further progression of CKD should be achieved. The protein DKK3 represents as a kidney stress marker in acute kidney injury (AKI) or adult patients with CKD. Furthermore, measurement of DKK3 in urine (uDKK3) allows identification of patients with a higher risk for a postoperative decline of kidney function. In this study, we examined if it is possible to identify children at high risk for declining kidney function by measurement of uDKK3 and if these children particularly benefit from an intensified blood pressure control. uDKK3 was quantified in the urine of children with CKD enrolled in the multi-centric prospective ESCAPE and 4C studies. In patients of the ESCAPE trial, we examined the association between uDKK3 and the primary endpoint (reduction of eGFR more than 50 %, progression to ESKD or initiation of kidney replacement therapy) during intensified blood pressure control. Besides that, in 4C, we examined the effect of inhibition of the RAAS on uDKK3 concentration. Furthermore, in both cohorts, we determined the association between uDKK3 and short-time changes of eGFR. 659 children from both studies were included in the present analyses (231 from the ESCAPE and 428 from the 4C). Based on 1173 half years blocks in 4C and 2762 half year blocks in ESCAPE, we found that uDKK3 >1689 pg/mg creatinine was associated with a significant greater decline of eGFR within the next half year. This association was independent of the underlying disease, baseline eGFR, sex, age, BMI, and albuminuria. In ESCAPE, we have shown that only children with uDKK3 >1689 pg/mg creatinine benefit from an intensified blood pressure control, which resulted in a lower risk of reaching the combined renal endpoint and the need for kidney replacement therapy. Moreover, in 4C, RAAS- inhibition was associated with significant lower uDKK3 concentration after six months. In summary, we found that uDKK3 can be used to identify in children with CKD who particularly benefit from a nephroprotective therapy such as intensified blood pressure control. Furthermore, uDKK3 represents a marker for short-term decline of kidney function in children with CKD.