A tailored approach towards the right dose of dasatinib, (E)-clomiphene, imatinib and infliximab leveraging physiologically based pharmacokinetic and population pharmacokinetic modeling

Abstract

The overall aim of precision medicine is to provide the right treatment to the right patient at the right time and, consequently, improving clinical outcome and minimizing toxicities. However, substantial inter- and intra-individual variability in drug exposure and response often impedes successful treatment which calls for tailoring drug therapy to individual needs. Here, precision dosing represents an essential component of precision medicine to improve individual drug treatment. Despite the application of therapeutic drug monitoring or pharmacogenetic testing to optimize the dose for specific drugs, a significant need for advanced dosing strategies remains. Model-informed precision dosing, a crucial development in personalized medicine, uses pharmacometric models to guide clinicians in making dosing decisions by predicting tailored dosing regimens for individual patients or specific patient populations. This thesis aimed to develop and provide mechanistic pharmacometric models for the two tyrosine kinase inhibitors dasatinib and imatinib as well as for the selective estrogen receptor modulator (E)-clomiphene and an empirical pharmacometric model for the monoclonal antibody infliximab, helping to enhance treatment efficacy and reduce the risk of toxicities. These models and their presented applications may be leveraged to foster future precision dosing efforts in healthcare.

Zu den Hauptzielen der Präzisionsmedizin gehört die Anwendung der richtigen Therapie für den richtigen Patienten zum richtigen Zeitpunkt, um die klinische Wirksamkeit zu verbessern und Toxizitäten zu minimieren. Einer erfolgreichen Arzneimitteltherapie steht häufig eine hohe inter- und intra-individuelle Variabilität im Ansprechen an die Therapie entgegen. Das Konzept der Präzisionsdosierung ist daher eine wichtige Komponente der Präzisionsmedizin. Doch trotz der Anwendung von Therapeutischem Drug-Monitoring oder pharmakogenetischer Tests für vereinzelte Arzneistoffe zur individuellen Dosisoptimierung besteht weiterhin ein großer Bedarf an fortschrittlicheren Dosierungsstrategien: Mit der Modell-informierten Präzisionsdosierung, die eine Weiterentwicklung in der Präzisionsmedizin darstellt, können basierend auf pharmakometrischen Modellen und Patienten-bezogenen Informationen individuelle Dosen für Patienten oder Patientengruppen vorhergesagt werden. Das Ziel dieser Thesis war es, mechanistische pharmakometrische Modelle für die beiden Tyrosin Kinase Inhibitoren Dasatinib und Imatinib und den selektiven Estrogen-Rezeptor Inhibitor (E)-Clomifen zu entwickeln sowie ein empirisches pharmakometrisches Modell für den monoklonalen Antikörper Infliximab bereitzustellen. Diese Modelle können zukünftig für individuelle Dosisanpassungen in der Klinik angewendet werden, um höhere Therapieansprechraten zu erzielen und das Risiko für Toxizitäten zu minimieren.