Combating antimicrobial resistance through underexplored drug targets and drug-delivery systems

Abstract

Finding new ways to fight infections is more important than ever, particularly due to the global threat of antimicrobial resistance, which has rendered many current treatments ineffective, leading to prolonged hospital stays and increasing healthcare costs. This thesis tackles this challenge by investigating underexplored drug targets, discovering new antitubercular agents, and improving antibiotic efficacy through advanced drug-delivery systems. First, we focus on an underexplored drug target, energy-coupling factor transporters, which are crucial for nutrient uptake in Gram-positive bacteria but are absent in humans, making them an ideal target for selective inhibition. In parallel, we explore the development of new antitubercular agents targeting Mycobacterium tuberculosis. Both projects involve compound library screening, hit identification, and lead optimization to discover new inhibitors that serve as potent anti-infective agents against these pathogens. Second, we explore biodynamers, dynamic biopolymers with pH-responsive reversible covalent bonds, for the delivery and controlled release of potent drugs. These biocompatible and biodegradable materials offer unique drug-delivery advantages such as infection and endo/lysosome-responsive behavior. This research focuses on designing a novel fluorescent biodynamer to study polymer behavior and fate in situ after cellular uptake, with the potential to answer unresolved questions and advance drug-delivery applications.

Die Entwicklung neuer Strategien zur Bekämpfung von Infektionen ist angesichts der weltweiten Bedrohung durch antimikrobielle Resistenzen, die viele aktuelle Behandlungen unwirksam gemacht haben, dringender denn je. Diese Doktorarbeit befasst sich mit diesem Problem, indem sie wenig erforschte Zielproteine untersucht, neue antituberkulöse Wirkstoffe entdeckt und die Wirksamkeit von Antibiotika durch fortschrittliche Wirkstofftransportsysteme verbessert. Im ersten Teil konzentrieren wir uns auf den Energy Coupling Factor (ECF)- Transporter, der für die Nährstoffaufnahme Gram-positiver Bakterien unerlässlich ist, beim Menschen jedoch nicht vorkommt und daher ein ideales Ziel für selektive Hemmstoffe darstellt. Parallel dazu erforschen wir die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen Mycobacterium tuberculosis. Beide Projekte umfassen das Screening von Substanzbibliotheken, die Identifizierung von hits und die Optimierung von Leitstrukturen, um neue potente Hemmstoffe zu entdecken. Im zweiten Teil werden Biodynamere, dynamische und pH-sensitive Biopolymere mit reversiblen kovalenten Bindungen, für die Abgabe und kontrollierte Freisetzung wirksamer Arzneimittel untersucht. Diese biokompatiblen und biodegradierbaren Materialien zeichnen sich durch ein infektions sowie endo-/lysosomenresponsives Verhalten aus. Ein neuartiges fluoreszierendes Biodynamer wurde entwickelt, um das intrazelluläre Verhalten des Polymers und den Verbleib in situ nach der zellulären Aufnahme zu untersuchen, um die Anwendung der Arzneimitteltransport voranzutreiben.