Development of an adverse outcome pathway for 5⍺-reductase inhibition: Environmental implications for endocrine disruption

Abstract

With the rising use of hair loss treatments, concerns have increased about environmental exposure to 5αreductase (SRD5A) inhibitors such as finasteride and dutasteride, classified as endocrine-disrupting chemicals (EDCs). To assess their risks, this study applied the Adverse Outcome Pathway (AOP) framework in vertebrate and invertebrate models. A sensitive LC-MS/MS assay was developed to evaluate SRD5A inhibition in human and fish cell lines, providing species-specific insights. In zebrafish embryos, inhibition caused hormonal disruptions, including reductions in dihydrotestosterone (DHT) and 17βestradiol, underscoring DHT’s role in estrogenic signaling. In H295R cells, GC-MS/MS-based profiling of 17 steroid hormones revealed systemic disruptions across progestins, glucocorticoids, mineralocorticoids, and androgens, extending beyond OECD TG 456 assays. To enhance ecological relevance, Daphnia magna was studied; genomic data suggested an SRD5A-like enzyme involved in ecdysteroidogenesis. Finasteride exposure impaired reproduction, affected ecdysteroid-related gene expression, and altered lipid metabolism. These findings connect molecular initiating events to adverse outcomes across species, advancing robust AOPs for regulatory toxicology. This work highlights the systemic and environmental risks of SRD5A inhibitors and supports sustainable chemical management to protect ecosystems and human health.

Mit der zunehmenden Nutzung von Haarwuchsmitteln wächst die Sorge über Umweltbelastungen durch 5α-Reduktase-(SRD5A)-Inhibitoren wie Finasterid und Dutasterid, die als endokrine Disruptoren (EDCs) gelten. Zur Risikobewertung wurde das Adverse Outcome Pathway (AOP)-Konzept in Wirbeltier- und Wirbellosenmodellen angewendet. Ein sensitiver LC-MS/MS-Assay ermöglichte die Analyse der SRD5A-Hemmung in menschlichen und Fischzelllinien und lieferte artspezifische Einblicke. In Zebrafischembryonen führte die Hemmung zu Hormonstörungen, darunter verringerte Spiegel von Dihydrotestosteron (DHT) und 17β-Östradiol, was die Rolle von DHT in östrogener Signalgebung verdeutlichte. In H295R-Zellen zeigte das GC-MS/MS-Profiling von 17 Steroidhormonen systemische Störungen über Gestagene, Glukokortikoide, Mineralokortikoide und Androgene hinaus und erweiterte damit bestehende OECD-TG-456-Ansätze. Zur ökologischen Relevanz wurde Daphnia magna untersucht; genomische Daten deuten auf ein SRD5A-ähnliches Enzym in der Ecdysteroidogenese hin. Eine Exposition gegenüber Finasterid beeinträchtigte die Reproduktion, veränderte den Lipidstoffwechsel und beeinflusste ecdysteroidassoziierte Genexpression. Die Ergebnisse verknüpfen molekulare Initiierungsereignisse mit nachteiligen Wirkungen über Spezies hinweg und fördern robuste AOPs für die regulatorische Toxikologie. Damit werden die systemischen und ökologischen Risiken von SRD5AInhibitoren hervorgehoben und Grundlagen für nachhaltiges Chemikalienmanagement geschaffen.