Exploring pantothenate energy-coupling factor (ECF) transporters as a novel antibiotic target

Abstract

Antimicrobial resistance (AMR) is a growing global health crisis, largely driven by the misuse of antibiotics. To combat multidrug-resistant pathogens, novel therapeutic strategies are urgently needed. One emerging approach is to target bacterial nutrient acquisition systems, particularly energy-coupling factor (ECF) transporters responsible for vitamin uptake. This study focuses on ECF-FolT2 and ECF-PanT, which mediate folate and pantothenate import, respectively. We identified a selective inhibitor, hit 1, that impairs bacterial growth by blocking these transporters without affecting human cells or unrelated ABC transporters. Biochemical assays, mutagenesis, as well as in vivo and in vitro assays confirmed its specificity and mechanism of action. Inhibition of pantothenate uptake was especially effective in Streptococcus pneumoniae, which depends on external sources for this vitamin. These findings highlight the vulnerability of bacterial vitamin dependency and suggest ECF transporters as promising drug targets. By disrupting nutrient import, this work introduces a novel antimicrobial concept. Such strategies may play a crucial role in overcoming antibiotic resistance.

Die antimikrobielle Resistenz ist eine bedeutende globale Gesundheitsbedrohung, die durch den übermäßigen und unsachgemäßen Einsatz von antimikrobiellen Wirkstoffen begünstigt wird. Einsatz von Antibiotika in klinischen und landwirtschaftlichen Bereichen vorangetrieben wird. Resistente Bakterien umgehen Antibiotika durch verschiedene Mechanismen, darunter enzymatischer Abbau, strukturelle Modifikationen, Effluxpumpen und verringerte Membranpermeabilität. Das Aufkommen multiresistenter Erreger wie Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae und Acinetobacter baumannii erfordert neue therapeutische Strategien, darunter ein umsichtiges Antibiotikamanagement, alternative Behandlungen und fortschrittliche Diagnosetools. Vitamine spielen eine entscheidende Rolle sowohl für die menschliche Gesundheit als auch für das Überleben von Bakterien. Bakterien, ähnlich wie der Mensch, synthetisieren entweder Vitamine oder nehmen sie aus ihrer Umgebung auf. Die ATP-bindenden Kassettentransporter (ABC) und die energiegekoppelten Faktortransporter (ECF) erleichtern die Vitaminaufnahme in Bakterien, wobei ECF-FolT2 und ECF-PanT speziell Folat bzw. Pantothenat transportieren. Das Verständnis dieser Transportmechanismen bietet Möglichkeiten zur Entwicklung antimikrobieller Wirkstoffe, die auf die Vitaminabhängigkeit von Bakterien abzielen. Diese Studie untersucht die biochemischen und strukturellen Eigenschaften von ECF-Transportern, ihre Rolle im bakteriellen Stoffwechsel und ihr Potenzial als medikamentöse Zielstrukturen. Durch die Aufklärung der molekularen Mechanismen des Vitamintransports trägt diese Forschung zur Entwicklung innovativer therapeutischer Strategien zur Bekämpfung der Antimikrobielle Resistenz bei.