Einfluss der rekanalisierenden Schlaganfalltherapie auf die Inzidenz von frühen Post-Stroke-Krampfanfällen

Abstract

1.1 Deutsche Zusammenfassung 1.1.1 Einleitung Die rekanalisierende Schlaganfalltherapie in Form von intravenöser Thrombolyse und endovaskulärer Schlaganfalltherapie stellt den bedeutendsten kurativen Interventionsansatz in der Behandlung des is chämischen Schlaganfalls dar. Insbesondere die systemische Thrombolyse mit Alteplase (rt-PA) konnte in den letzten Jahren wiederholt mit neurotoxischem und epileptogenen Potential in Verbindung ge bracht werden. Ihre Rolle in der Entwicklung von Post-Stroke-Krampfanfällen (PSS) und -Epilepsie (PSE) in-vivo bleibt jedoch umstritten. Ziel der Arbeit stellt die weiterführende Untersuchung der reka nalisierenden Therapien und anderer patienten- und schlaganfallbezogener Einflussgrößen als Risiko faktor für die Entstehung von frühen Post-Stroke-Krampfanfällen innerhalb der ersten 7 Tage nach is chämischem Schlaganfall dar. Weiterhin soll eine nähere klinische Charakterisierung des betroffenen Patientenkollektivs durchgeführt werden. 1.1.2 Material und Methode Wir führten ein systematisches Review bezüglich des Zusammenhangs zwischen der rekanalisierenden Schlaganfalltherapie und dem Auftreten von Post-Stroke-Krampfanfällen, sowie deren Einfluss auf Morbidität und Mortalität, durch. Die Database Medline (über Pubmed) wurde von Beginn bis April 2017 durchsucht. 13 Studien konnten insgesamt in das Review aufgenommen werden. Weiterhin führten wir eine retrospektiv konzipierte Fall-Kontroll-Studie durch. Hierfür identifizierten wir retrospektiv alle Patienten, welche zwischen 2010 und 2016 an der Stroke-Unit des Universitätsklinikums des Saarlandes einen Krampfanfall innerhalb von 7 Tagen nach akutem Schlaganfall erlitten haben und matchten diese nach Alter und Geschlecht. 79 Fälle und 158 Kontrollen konnten in die Studie eingeschlossen und hin sichtlich Therapieinterventionen, schlaganfall-, sowie patientenbezogenen Parametern, Gruppenverglei chen, einer univariaten logistischen Regressionsanalyse, sowie einer multivariaten Analyse mit Vor wärts- und Rückwärtsselektion unterzogen werden. Eine Stichprobe von 32 Patienten, welche frühe Post-Stroke-Krampfanfälle nach rekanalisierender Therapieintervention entwickelten, wurden zusätz lich deskriptiv klinisch charakterisiert. Patienten mit transitorischer ischämischer Attacke (TIA), vorbe kannter Epilepsie, primärem hämorrhagischem Ereignis, sowie intrakranieller Raumforderung oder in flammatorischem Geschehen wurden ausgeschlossen. 1 1.1.3 Ergebnis Die Studien, welche in das systematische Review aufgenommen werden konnten, zeigten starke Inho mogenitäten hinsichtlich Studiendesign, Follow-Up, Begriffsdefinitionen und Ergebnis. Nur eine retro spektive Studie konnte einen signifikanten Zusammenhang zwischen systemischer Thrombolyse und Post-Stroke-Krampfanfall ermitteln. Keine Studie untersuchte spezifisch den Einfluss der endovaskulä ren Schlaganfalltherapie. Als gut untersuchte Risikofaktoren zeigten sich die kortikale Beteiligung (5), der Schweregrad des Schlaganfalls (5) und die hämorrhagische Transformation (2). Alle Studien, wel che den entsprechenden Zusammenhang untersuchten, konnten einen signifikanten Zusammenhang zwischen Post-Stroke-Krampfanfällen und schlechterem funktionalen Outcome beobachten. 3 von 4 Studien fanden eine signifikante Assoziation zu einer erhöhten Mortalität. Es konnten 32 Patienten mit frühem Post-Stroke-Krampfanfall nach Thrombolyse und/oder endovaskulärer Schlaganfallbehandlung identifiziert werden (mittleres Alter 75 Jahre, 56,3% männlich). 25 erhielten eine intravenöse Throm bolyse, 7 eine intraarterielle Thrombolyse und 16 eine mechanische Thrombektomie. Die meisten Pati enten hatten keine Vorgeschichte eines Schlaganfalls (56,3%), einer Alkoholabhängigkeit (93,8%), ei nes Diabetes (59,4%) und nahmen nicht regelmäßig Statine (59,4%), oder Antikoagulantien (90,6%) ein. Die Hälfte nahm Thrombozytenaggregationshemmer. 71,9% der Schlaganfälle wies eine kortikale Beteiligung auf. Der mediane NIHSS-Score bei Aufnahme betrug 12, der mediane Punktewert auf der modifizierten Rankin-Skala 4. Als häufigste Anfallsform zeigten sich einfach fokale Anfälle ohne se kundäre Generalisierung (43,8%), gefolgt von generalisiert tonisch-klonischen Anfällen (40,6%). 50% der Krampfanfälle wurden bereits am ersten Tag nach zerebrovaskulärem Ereignis beobachtet. In der Fall-Kontroll-Studie zeigten sich die systemische Thrombolyse mit Alteplase (rt-PA), die Infarktlokali sation, der Schlaganfallschweregrad auf NIHSS- und Rankin-Skala, sowie der Blutzuckerwert bei Auf nahme in der univariaten Analyse signifikant mit dem Auftreten von frühen Post-Stroke-Krampfanfällen assoziiert. Nach multivariater Analyse mit Vorwärts- und Rückwärtsselektion verblieben noch die in travenöse Thrombolyse mit rt-PA (OR 2.26; 95% CI 1.16-4.43) und die kortikale Schlaganfalllokalisa tion (OR 2.49; 95% CI 1.35- 4.59; p = 0.003) als signifikante, unabhängige Risikofaktoren im Modell. 1.1.4 Schlussfolgerung Frühe Post-Stroke Krampfanfälle sind typischerweise einfach fokal oder generalisiert tonisch-klonisch, treten meist bereits in den ersten 24-72 Stunden nach Schlaganfall auf und haben einen negativen Ein fluss auf Morbidität und Mortalität. Kortikale Beteiligung und intravenöse Thrombolyse sind unabhän gige Risikofaktoren für ihre Entwicklung. Ihr Einfluss kann nicht durch Alter, Geschlecht, Schlagan fallschweregrad, -Ätiologie, hämorrhagischer Transformation, Vorerkrankungen, Laborparameter bei Aufnahme oder die vorbestehende Sekundärprophylaxe erklärt werden. Diese Ergebnisse sind konkor dant mit denen bisheriger retrospektiver Studien mit kleinerer Fallzahl und anderem Studienaufbau, ste hen jedoch in Diskrepanz zu einigen prospektiven Studien und Meta-Analysen. Reperfusion durch 2 endovaskuläre Schlaganfalltherapie zeigte sich nicht signifikant mit dem Auftreten von frühen Post Stroke-Krampfanfällen assoziiert. Es bedarf weiterführender randomisierter, prospektiver Studien mit neurophysiologischem Monitoring um die Frage nach dem Einfluss der rekanalisierenden Schlaganfall therapie in der Entstehung von Post-Stroke-Krampfanfällen abschließend bewerten zu können.

1.2 Abstract 1.2.1 Background Over the last few years, there has been a growing body of evidence that thrombolysis with rt-PA and mechanic thrombectomy might have neurotoxic and epileptogenic potential. Nevertheless, the role of reperfusion therapies in the development of post-stroke seizure (PSS) and post-stroke epilepsy (PSE) is still uncertain. The aim of our study was to investigate reperfusion therapies, stroke characteristics, and patients' characteristics on admission as risk factors for early post-stroke seizures in the first 7 days after acute ischemic stroke. 1.2.2 Methods First, we performed a systematic review to evaluate the association between intravenous thrombolysis and the occurrence of post-stroke seizures, find other risk factors for post-stroke seizures (PSS), and determine the impact they have on clinical outcome and mortality. We searched the database MEDLINE (through Pubmed) from inception to April 18, 2017. A total of thirteen studies were included in the review. Furthermore, we undertook a retrospective case-control study at a single stroke center. We iden tified all patients with seizures occurring the first 7 days after acute ischemic stroke and matched them for age and gender. We included 79 cases and 158 controls and undertook a multivariate logistic regres sion regarding therapy, stroke characteristics, and patient characteristics on admission. Additionally, we performed descriptive statistics for 32 patients who suffered acute seizures following thrombolysis and/or mechanical thrombectomy. Patients with TIA, known epilepsy, primary hemorrhagic insult, in tracranial tumor, or inflammation were excluded from the study. 1.2.3 Results The studies included in the systematic review differed strongly regarding results, definitions, follow-up and study design. Only one retrospective study found a significant association between intravenous thrombolysis and the occurrence of PSS - no study investigated specifically the influence of mechanical thrombectomy. Variables most frequently associated with PSS were cortical involvement (5), stroke severity (5), and hemorrhagic transformation (2). All studies regarding the issue found a significant association between post-stroke seizures and poor functional outcomes. 3 out of 4 studies showed a 3 significant association between post-stroke seizures and increased mortality. We identified and explored the characteristics of 32 patients with seizures following treatment with thrombolysis and/or throm bectomy after acute ischemic stroke (mean age 75 years, 56% male). 25 patients were treated with in travenous and 7 with intraarterial thrombolysis, whereas 16 underwent mechanical thrombectomy. Most patients did not have a prior history of stroke (56.3%), alcoholism (93.8%) or diabetes (59.4%), did not take statins (59.4%), anticoagulants (90.6%) or had a diagnosis of hypertension (93.8%). Half of them (50%) was treated with antiplatelet agents. 71.9% of the strokes showed a cortical involvement. Median NIHSS- and modified Rankin Scale on admission were 12 and 4. A hemorrhagic transformation oc curred in 21.9% of the cases. The most frequent subtype was focal-onset aware seizure (not secondarily generalized) (43,8%), followed by primarily generalized seizure (40,6%). 50% of the seizures occurred within the first 24 hours after cerebrovascular incident. In univariate analysis, blood sugar levels on admission, stroke localisation, NIHSS-, modified Rankin Scale, and intravenous thrombolysis with rt PA were statistically associated with early PSS. Multivariate logistic regression after forward and back ward variable selection identified cortical involvement (OR 2.49; 95% CI 1.35 to 4.59; p= 0.003) and intravenous thrombolysis (OR 2.26; 95% CI 1.16 to 4.43) as being independently associated with the occurrence of early PSS. 1.2.4 Conclusions Early PSS are typically focal-onset aware or primarily generalized seizures, occur within 24 to 72 hours after cerebrovascular incident, and have a significant impact on poor functional outcome and increased mortality. Cortical involvement and intravenous thrombolysis are independent risk factors for their de velopment. This association is not explained by age or gender, concomitant drugs, diabetes, alcoholism, sodium and cholesterol levels, blood pressure on admission, stroke etiology, stroke severity, hemor rhagic transformation, or hemorrhage following i.v. thrombolysis. Reperfusion due to mechanical thrombectomy is not significantly associated with the occurrence of early PSS. Our results are consistent with those of previous retrospective studies with different study methods, conducted in smaller popula tions, but differ from those of prospective studies and one meta-analysis. Further studies with a prospec tive and randomized-controlled design are required to fully evaluate the association between reperfusion therapies and early PSS.