Lipophilically functionalized analogs of muraymycin nucleoside antibiotics

Abstract

The central focus of this PhD study was the synthesis and biological evaluation of simplified muraymycin derivatives as part of a structure-activity relationship (SAR) study. The focus was particularly on the structure of the central amino acid and the influence of the attached lipophilic side chain on the antibiotic activity. In addition, the urea-dipeptide motif in the muraymycin backbone was simplified. Further insights into the relevance and impact of the lipophilic side chain were obtained by a set of truncated muraymycin derivatives. The conducted SAR study revealed a couple of very potent compounds, which might serve as lead structures for future projects. Furthermore, the relevance of the lipophilic side chain was re-evaluated. Additionally, a highly efficient synthetic route, which significantly facilitates an easy and fast synthesis of new derivatives, was established.

Ziel dieser Dissertation war die Synthese und die biologische Evaluierung vereinfachter Muraymycin-Derivate im Rahmen einer Struktur-Aktivitäts-Beziehungs-Studie (SAR-Studie). Dabei wurde sich besonders auf die Struktur der zentralen Aminosäure, sowie auf den Einfluss der daran gebundenen lipophilien Seitenkette auf die antibiotische Aktivität, fokussiert. Außerdem wurde eine Vereinfachung der Teilstruktur des Harnstoff-Dipeptids im Muraymycin-Rückgrat angestrebt. Anhand einer Serie verkürzter Muraymycin-Derivate konnten zusätzliche Einblicke in die Bedeutung und Wirkung der lipophilen Seitenkette erhalten werden. Die durchgeführte SAR-Studie offenbarte einige hochpotente Verbindungen, die für zukünftige Projekte als Leitstrukturen dienen können. Darüber hinaus konnte die Bedeutung der lipophilen Seitenkette im Muraymycin-Rückgrat neu bewertet werden. Zusätzlich wurde eine sehr effiziente Syntheseroute entwickelt, welche die Herstellung neuer Derivate signifikant beschleunigt und vereinfacht.