Die prognostische Bedeutung von Zytokinplasmaspiegeln für die radiogene Pneumonitis bei der Strahlentherapie des Bronchialkarzinoms

Abstract

Abstract Grund: Radiogene Schädigungen des Lungenparenchyms sind maßgeblich für eine Dosislimitierung bei der Strahlentherapie des inoperablen, lokal fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) verantwortlich. Durch tierexperimentelle Modelle und erste klinische Studien konnte eine mögliche Beteiligung von Zytokinen bei der Pathogenese einer radiogenen Pneumonitis (RP) erkannt werden. Gelänge es, verlässliche Biomarker für die Entwicklung einer radiogenen Pneumonitis zu identifizieren, so wäre es denkbar, Patienten für unterschiedliche Therapiemodalitäten zu selektionieren und den individuellen therapeutischen Erfolg zu verbessern. In der vorliegenden Studie wurden die dynamischen Verläufe der proinflammatorischen Zytokine Interleukin (IL)-1β, IL-6 und TNF-α von Patienten, die sich einer thorakalen Strahlentherapie unterzogen, analysiert. Es wird vermutet, dass die Plasmaspiegel bei NSCLC-Patienten auch durch eine tumoreigene Zytokinproduktion beeinflusst werden. Material und Methoden: Es wurden 52 Patienten, die sich im Rahmen einer nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom-Erkrankung einer thorakalen Strahlentherapie unterzogen, in die prospektive Studie eingeschlossen. Das Studienprotokoll sah die Analyse von Plasmaproben vor Beginn, während und nach Abschluss der Radiotherapie vor. Ergänzend unterzogen sich die Patienten regelmäßigen Röntgen-Thorax-Untersuchungen und Lungenfunktionsanalysen. Therapieinduzierte Lungenschädigungen wurden unter Verwendung der LENT-SOMA Kriterien klassifiziert. Die Quantifizierung der Plasmaspiegel von IL-1β, IL-6 und TNF-α erfolgte im Sandwich-ELISA-Verfahren mit Hilfe eines entsprechenden Immunoassay-Kits. Die Nachbeobachtung aller 52 Patienten war über einen Zeitraum von mindestens 9 Monaten sichergestellt. Die vor und während der Radiotherapie gemessenen Zytokinplasmaspiegel wurden mit dem Auftreten einer radiogenen Pneumonitis korreliert. Ergebnisse: Bei 21 von 52 Patienten musste die Diagnose einer radiogenen Pneumonitis gestellt werden (Grad I/II/III/IV: 11/3/6/1), dies entspricht einem relativen Anteil von 40,4%. Die vor und während der Strahlentherapie gemessenen Zytokinplasmaspiegel korrelierten nicht mit dem Auftreten einer radiogenen Pneumonitis. Dennoch konnten wir eine Korrelation zwischen IL-6-Plasmapiegeln und der Produktion von IL-6 in der korrespondierenden Tumorbiopsie beobachten. Des Weiteren konnte eine statistisch signifikante Korrelation zwischen IL-6-Plasmaspiegeln und dem individuellen Tumoransprechen nachgewiesen werden. Schlussfolgerung: Zusammenfassend muss konstatiert werden, dass die Analyse prä-, para- und posttherapeutischer Plasmaspiegel für TNF-α, IL-1β und IL-6 keine prognostische Bedeutung für die Entwicklung einer radiogenen Pneumonitis besitzt. Nichtsdestotrotz konnte anhand der vorliegenden Daten für IL-6 der Tumor selbst als Hauptbildungsort proinflammatorischer, zirkulierender Zytokine identifiziert werden.

Summary Purpose: Damage of lung tissue by radiation is a major problem prohibiting the high-dose radiation necessary to eradicate inoperable, locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). Experimental animal models and first clinical trials have suggested a possible role of pro-inflammatory cytokines in the development and modulation of radiation pneumonitis (RP). Identifying reliable predictors for the development of RP will allow us to select individuals at their individual risk and provide the opportunity to improve therapeutic outcome. In this study, we analysed changes in a panel of circulatory cytokine markers including pro-inflammatory cytokines (interleukin (IL)-1β and IL-6 and TNF-α) in patients receiving thoracic radiotherapy. Previous investigation proposed that tumour-derived cytokine production may influence circulating plasma levels in NSCLC patients. Material and methods: 52 patients receiving thoracic radiotherapy for malignancy were eligible. Blood plasma samples, chest X-rays, and pulmonary function tests were collected prospectively. Pulmonary symptoms were graded using the LENT/SOMA scoring system. Serial plasma specimens before, during, and after thoracic radiotherapy were analysed for IL1β, IL-6 and TNF-α using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). All 52 patients had clinical follow-up exceeding nine months. The cytokine plasma levels before and during RT were correlated with the incidence of RP. Results: 21 out of 52 patients developed radiation pneumonitis (grade I/II/III/IV: 11/3/6/1), i.e. 40.4%. Cytokine plasma levels measured before and during radiotherapy did not correlate with the incidence of radiation pneumonitis. Furthermore, we observed that IL-6 plasma levels correlated significantly with IL-6 production in the corresponding tumour biopsy. Moreover, we detected a statistically significant correlation between individual tumour response during follow-up and plasma levels of IL-6. Conclusion: In summary, our data indicates that TNF-α, IL-1β and IL-6 plasma levels, measured before and during radiotherapy, may not identify patients at risk for RP. Nevertheless, our results indicate that the tumour itself may be a major source of proinflammatory cytokines. There was a clear correlation between IL-6 plasma levels found in the corresponding tumour biopsies and the individual tumour response, suggesting that the tumour is a major source of circulating cytokines in patients receiving RT for advanced NSCLC.