Entwicklung eines artefaktfreien Hirnaneurysmaclips aus carbonfaserverstärktem PEEK : Bioverträglichkeit und praktische Anwendbarkeit des Prototyps

Abstract

Intrakranielle Aneurysmen sind eine häufige und unbehandelt potentiell tödliche Erkrankung. Um eine Ruptur und infolgedessen eine lebensbedrohliche Subarachnoidalblutung zu verhindern, gibt es zwei wesentliche Therapieoptionen: endovaskuläres Coiling und mikrochirurgisches Clipping. Der Goldstandard in der Nachsorge von Patienten, bei denen ein oder mehrere intrakranielle Aneurysmen mit einem Clip versorgt wurden, ist die digitale Subtraktionsangiographie. Wesentliche Nachteile dieser wiederholt angewendeten Technik sind ihre Invasivität sowie die akkumulierende Belastung des Körpers mit Röntgenstrahlung und Kontrastmittel. Eine vielversprechende Alternative könnte die MR-Angiographie darstellen. Allerdings verursachen hier die verwendeten Metallclips störende Artefakte um das geclippte Gefäß und behindern so die klinische Beurteilung. Metallfreie Aneurysmaclips könnten dazu beitragen, dieses Problem zu überwinden, und kürzliche Fortschritte bei der Verarbeitung faserverstärkter Kunststoffe machten es nun möglich, einen Prototyp eines solchen Clips zu entwickeln und herzustellen. Besagter Prototyp wurde in einem bereits klinisch etablierten Clipdesign gefertigt und besteht komplett aus carbonfaserverstärktem Polyetheretherketon (CF-PEEK). Er wurde zunächst im Phantom mittels 3 Tesla-MRT und Mikro-CT sowie in anschließenden in vivo Studien untersucht. Diese umfassten den Verschluss der linken Nierenarterie von Sprague-Dawley- Ratten via Ligatur mit chirurgischem Faden oder Clipping mittels regulärem Titanclip bzw. dem neuen Prototyp aus CF-PEEK. Sham-operierte Tiere dienten als Kontrollgruppe. Anschließend wurden Standard-MRT-Sequenzen sowie eine MR-Angiographie durchgeführt und die Größe der Artefakte sowie die Beurteilbarkeit der relevanten Blutgefäße analysiert. Zusätzlich wurden in vitro und in vivo Studien zur Biokompatibilität von CF-PEEK im zentralen Nervensystem im Vergleich zu normalem PEEK und Titan durchgeführt. Diese bestanden aus Astrozyten- und PC12-Zellkulturen, denen Proben der zuvor erwähnten Materialien beigefügt wurden, sowie der subduralen Implantation der Materialien auf die Cortexoberfläche von Sprague-Dawley-Ratten. Nach vier Wochen der Beobachtung und Analyse etwaiger Einschränkungen der Motorik mittels wiederholter beam-walk Tests wurden immunhistochemisch gefärbte Gewebsschnitte angefertigt, um die Fremdkörperreaktion des Hirngewebes gegenüber der Implantate tiefergehend zu untersuchen. Die MRT Phantomstudien zeigten keine Zeichen von Artefaktbildung. Die in vivo Studien zeigten einen eindeutigen Unterschied der Artefaktgröße des Prototyps im Vergleich zum Titanclip (0.07±0.0 x 0.06±0.06 cm vs. 2.8±0.16 x 1.09±0.1 cm). In der MR-Angiographie waren der erfolgreiche Verschluss der Nierenarterie sowie die umgebenden Gefäße in der Ligatur-Gruppe und der CF-PEEK-Clip-Gruppe in allen Fällen eindeutig zu erkennen. Im Gegensatz dazu war dies in der Titanclip-Gruppe in keinem Fall möglich. Die CF-PEEK Proben zeigten im Vergleich zum Titan keine Anzeichen einer schlechteren Biokompatibilität. Die Auswertung der Zellkulturen ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die Tiere zeigten keine relevanten Anzeichen eingeschränkter Motorik in den beam-walk Tests. Die Ergebnisse der in vivo Studien zeigten eine größere Zellschädigung bei den Versuchsgruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe, zum Teil statistisch signifikant. Keine signifikanten Unterschiede wurden dagegen zwischen den PEEK/CF-PEEK-Gruppen und der Titan-Gruppe festgestellt. Vorherige Studien ergaben aber eine deutlich reduzierte Schließkraft des Prototyps im Vergleich zum standardmäßig verwendeten Titanclip. Frühere Ansätze der Entwicklung von im MRT artefaktfreien Aneurysmaclips waren nicht gänzlich metallfrei und/oder erfüllten nicht die Kriterien bereits etablierter Clipdesigns. Anhand der in der vorliegenden Arbeit diskutierten Ergebnisse konnten wir die Praktikabilität unseres neuartigen Aneurysmaclips auf Basis von CF-PEEK nachweisen. Wie vorgesehen und gefordert verhält er sich im MRT gänzlich artefaktfrei und zeigt keine Anzeichen von geringerer Biokompatibilität als Titan. Ergänzende Studien zur Biokompatibilität könnten notwendig sein. Weitere Entwicklungen im Bereich der Herstellungstechniken sollten das Problem der zu geringen Schließkraft in naher Zukunft überwinden können. Insgesamt sind wir zuversichtlich, dass diese neue Art von Clip wesentlich dazu beitragen wird, die notwendige Menge durchgeführter digitaler Subtraktionsangiographien in der Nachsorge von mit Clipping behandelten Aneurysmapatienten zu reduzieren.

Intracranial aneurysms are a common and potentially lethal disorder, if left untreated. There are two relevant treatment options to prevent rupturing and subsequent life-threatening subarachnoid hemorrhage: endovascular coiling and microsurgical clipping. The gold standard in the follow-up diagnostics after aneurysm clipping is the digital subtraction angiography. The main drawbacks of this recurrent method are its invasiveness and accumulating X-ray and contrast agent exposure. A promising alternative could be MRI angiography. However, the metal clips used in the procedure cause artifacts around the clipped blood vessels and thus impair the clinical assessment. Metal-free aneurysm clips could contribute to overcoming this hindrance. Recent advances in the manufacturing of fiber-reinforced plastics made it possible to develop and produce such a prototype clip. Said prototype was formed entirely out of carbon fiber-reinforced Polyetheretherketone (CF-PEEK) in accordance with an already established clip design. The prototype was first tested in a phantom in a 3-Tesla MRI scanner and in a microtomography scanner followed by in vivo experiments. These experiments consisted of the closure of the left renal artery of Sprague Dawley rats via ligation with a suture, clipping with a regular titanium clip or clipping with the new CF-PEEK prototype respectively. Sham operated animals served as a control group. Afterwards, the animals underwent standard MRI sequences and MRI angiography. The size of artifacts as well as the assessability of the relevant blood vessels were analyzed. Additionaly, in vitro and in vivo studies concerning the central nervous system biocompatibility of CF-PEEK in comparison to regular PEEK and titanium were performed. These studies consisted of astrocyte and PC12 cell cultures exposed to one of each of the aforementioned materials as well as the subdural implantation of the materials onto the brain surface of Sprague Dawley rats. After 4 weeks of observation and the assessment of potentially impaired motor function with repeated beam walk tests, immunohistochemistry was performed to further analyze the brain tissue’s foreign body response towards the implants. The results of the MRI phantom studies showed no signs of artifacts. The in vivo studies showed a clear difference in artifact size of the prototype compared to the titanium clip (0.07±0.0 x 0.06±0.06 cm vs. 2.8±0.16 x 1.09±0.1 cm). In the MRI angiography, the successful closure of the renal artery as well as all adjacent vessels were clearly identifiable in the suture group and the CF-PEEK clip group in all cases. Contrary, this turned out to be impossible in the titanium clip group in all cases. The samples of CF-PEEK did not show signs of lesser biocompatibility compared to the titanium samples. The cell culture studies did not result in significant differences between any of the groups. The animals did not show relevant signs of impaired motor function in the beam walk tests. The results of the in vivo studies showed greater cellular damage in the test groups than the sham operated animals, in some cases significantly so. No significant difference was observed between the PEEK/CF-PEEK groups and the titanium group whatsoever. Previous studies showed a markedly reduced clamping force of the prototype compared to the standard titanium clip. Former attempts at developing MRI artifact-free aneurysm clips were not entirely metal-free and/or did not meet the criteria of established standard clip designs. In this study, the practicability of this new aneurysm clip based on CF-PEEK has been proven. As intended and required, it turned out to be artifact-free and showed no signs of lesser biocompatibility compared to titanium clips. Complementary studies concerning the biocompatibility may be required. Further development in fabrication techniques should be able to overcome the problem of reduced clamping force in the near future. All in all we are confident that this new type of clip will be able to help reducing the amount of digital subtraction angiographies necessary for the follow-up of patients treated for intracranial aneurysms.