Effekte blutdrucksenkender Medikamente nach renaler Denervation in einem chronischen Hypertonie-Modell der Ratte

Abstract

Background and objectives: Catheter-based renal denervation (RDN) effectively reduces blood pressure in patients with uncontrolled hypertension. Data regarding the most effective combination of antihypertensive drug to be used following RDN are lacking. We investigated the impact of RDN on blood pressure and cardiac phenotype when combined with commonly used antihypertensive agents in spontaneously hypertensive rats (SHR). Methods: A total of 64 male SHR underwent catheter-based radiotelemetry transmitter implantation at baseline for continuous recording of blood pressure and heart rate. After a seven-day postoperative recovery period, blood pressure and heart rate recordings were started and baseline values were recorded for 14 days. Subsequently, the SHR were randomly divided into two groups. Thirty-two rats underwent sham surgery (SHAM), and the remaining 32 rats received RDN, respectively. After a 10-day observation period, both experimental groups received one of the antihypertensive medication, i.e. the calcium channel blocker (amlodipine), angiotensin II receptor blocker (olmesartan), thiazide diurectic (hydrochlorothiazide) and mineralocorticoid receptor blocker (eplerenone). SHAM (n=9) and RDN (n=9) animals that did not receive antihypertensive medication served as respective controls. The effects of antihypertensive treatments were recorded and compared over four weeks. At the end of the study, the animals were sacrificed painlessly, and the hearts were examined histologically and biochemically for cardiac structural remodeling processes. Circulating neuroendocrine markers were also measured. Results: The mean arterial blood pressure (MAP) was significantly decreased after RDN compared with the SHAM control group (-11.6±2.3 versus -0.1±1.3 mmHg, p<0.05). In the SHAM group, treatment with amlodipine and olmesartan, but not HCT or eplerenone, significantly reduced MAP compared with SHAM (SHAM+amlodipine: -15.8±2.1 mmHg, p<0.001 vs. SHAM; SHAM+olmesartan: -17.1±3.0 mmHg, p<0.001 vs. SHAM; SHAM+HCT: -9.1±1.5 mmHg, p=0.36 vs. SHAM; SHAM+eplerenone: 1.4±1.0 mmHg, p=0.99 vs. SHAM). When combined with RDN, all antihypertensive drugs except eplerenone significantly lowered MAP compared with SHAM controls (RDN+amlodipine: -26.9±3.9 mmHg, p<0.0001 vs. SHAM; RDN+olmesartan: -32.8±3.1 mmHg, p<0.0001 vs. SHAM; RDN+HCT: -20.5±2.7 mmHg, p<0.0001 vs. SHAM; RDN+eplerenone: -11.2±2.8 mmHg, p=0.12 vs. SHAM). The combination of RDN and olmesartan was found to be the most effective in lowering blood pressure. After RDN, animals without concomitant medication showed a decrease in plasma renin activity compared with SHAM (SHAM control: 9.17±0.12 ng/ml; RDN without drug treatment: 11 8.65±0.15 ng/ml, p<0.05) and a decrease in aldosterone concentration (SHAM control: 283.7±43.9 pg/ml; RDN without drug treatment: 133.2±16.3 pg/ml, p<0.01). All hypertensive drugs reduced left ventricular perivascular fibrosis content in contrast with SHAM control (SHAM control: -52.6±4.6%; SHAM+amlodipine: -34.5±3.0%, p<0.05; SHAM+olmesartan: -36±1.0%, p<0.05; SHAM-HCT: -29.9±4.7%, p<0.001). This inhibition was further enhanced by the combination of RDN with olmesartan (-31.9±1.2 %, p<0.05 compared to SHAM+olmesartan). Left ventricular collagen content was significantly reduced in the SHAM+olmesartan group (SHAM control: 6.5±0.9% vs. SHAM+olmesartan: 2.8±0.1%, p<0.05). However, the combination of RDN and olmesartan had no additional effect on left ventricular collagen content. Conclusion: In SHR, RDN resulted in a significant reduction in blood pressure. When RDN was combined with antihypertensive drugs there was an additional reduction in blood pressure, with olmesartan demonstrating the most pronounced additive effect. The impact of RDN on the activity of the renin-angiotensin-aldosterone system and maladaptive cardiac remodeling varied significantly, contingent on the specific mechanism of action of the antihypertensive drugs employed.

Hintergrund und Ziele: Die katheterbasierte renale Denervation (RDN) ist eine Behandlungsmethode, die den Blutdruck bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie reduziert, unabhängig davon, ob sie blutdrucksenkende Medikamente einnehmen oder nicht. Allerdings gibt es bisher kaum Daten darüber, ob es nach dem Eingriff Unterschiede hinsichtlich der Effektivität von verschiedenen antihypertensiven Substanzen gibt. Wir untersuchten die Auswirkungen der RDN auf den Blutdruck und den kardialen Phänotyp in Kombination mit gängigen blutdrucksenkenden Mitteln bei spontan hypertensiven Ratten (SHR). Methoden: Bei insgesamt 64 männlichen SHR wurde zu Beginn der Studie ein katheterbasierter Radiotelemetrie-Sender zur kontinuierlichen Aufzeichnung des Blutdrucks und der Herzfrequenz implantiert. Nach einer siebentägigen postoperativen Erholungsphase wurde mit der Aufzeichnung des Blutdrucks und der Herzfrequenz begonnen und die Baseline- Werte für 14 Tage aufgezeichnet. Im Anschluss wurden die SHR in zwei Gruppen aufgeteilt. 32 Ratten wurden einer Scheinoperation (SHAM) unterzogen, die verbliebenen 32 Ratten erhielten eine RDN. Nach einer zehntägigen Beobachtungszeit erhielten beide Versuchsgruppen antihypertensive Medikamente, wie zum Beispiel einen Kalziumkanalblocker (Amlodipin), einen AT1-Antagonisten (Olmesartan), ein Thiaziddiuretikum (Hydrochlorothiazid) oder einen Mineralokortikoidrezeptorantagonisten (Eplerenon). Als jeweilige Kontrollen dienten SHAM (n=9) und RDN (n=9) Tiere, die keine blutdrucksenkenden Medikamente erhielten. Die Effekte der antihypertensiven Behandlung wurden über vier Wochen aufgezeichnet und miteinander verglichen. Am Studienende wurden die Tiere euthanasiert und das Herz auf kardiale strukturelle Umbauprozesse histologisch und biochemisch untersucht und zirkulierende neuroendokrine Marker gemessen. Ergebnisse: Nach RDN wurde im Vergleich zur SHAM-Kontrolle der mittlere arterielle Blutdruckruck (MAB) signifikant reduziert (RDN: -11.6±2.3 mmHg, SHAM: -0.1±1.3 mmHg, p<0.05). In der SHAM-Gruppe zeigten die antihypertensiven Behandlungen mit Amlodipin und Olmesartan eine signifikante Senkung des MAB im Vergleich zur SHAM-Kontrolle (SHAM+Amlodipin: -15.8±2.1 mmHg, p<0.001 vs. SHAM; SHAM+Olmesartan: -17.1±3.0 mmHg, p<0.001 vs. SHAM). Die Behandlung mit HCT oder Eplerenon zeigten keine signifikanten Veränderungen des MAB im Vergleich zur SHAM-Kontrolle (SHAM+HCT: -9.1±1.5 mmHg, p=0.36; SHAM+Eplerenon: 1.4±1.0 mmHg, p=0.99). 9 In Kombination mit RDN senkten alle Antihypertensiva, außer Eplerenon, den MAB signifikant im Vergleich zur SHAM-Kontrolle (RDN+Amlodipin: -26.9±3.9 mmHg, p<0.0001 vs. SHAM; RDN+Olmesartan: -32.8±3.1 mmHg, p<0.0001 vs. SHAM; RDN+HCT: -20.5±2.7 mmHg, p<0.0001 vs. SHAM; RDN+Eplerenon: -11.2±2.8 mmHg, p=0.12 vs. SHAM). Die Kombination von RDN und Olmesartan erwies sich als die wirksamste Kombination zur Reduktion des MAB. Nach RDN zeigte sich bei Tieren ohne begleitende medikamentöse Therapie eine Abnahme der Plasma-Renin-Aktivität im Vergleich zu SHAM (SHAM-Kontrolle: 9.17±0.12 ng/ml; RDN-Kontrolle: 8.65±0.15 ng/ml, p<0.05) und der Aldosteron-Konzentration im Vergleich zu SHAM (SHAM-Kontrolle: 283.7±43.9 pg/ml; RDN-Kontrolle: 133.2±16.3 pg/ml, p<0.01). In der SHAM-Gruppe reduzierten alle Antihypertensiva den perivaskulären Fibrosegehalt im linken Ventrikel im Vergleich zur SHAM-Gruppe ohne medikamentöse Behandlung (SHAM+Amlodipin: 39.34±1.9 %, p=0.0454 vs. SHAM; SHAM+Olmesartan: 35.96±1.0 %, p=0.0062 vs. SHAM; SHAM+HCT: 29.90±4.7 %, p=0.0002 vs. SHAM; SHAM+Eplerenon: 39.34±1.9 %, p=0.0454 vs. SHAM). Diese Reduktion wurde in der Kombination von RDN und Olmesartan weiter verstärkt (-31.9±1.2 %, p<0.05 im Vergleich zu SHAM+Olmesartan). Der Kollagengehalt im linksventrikulären Myokard war unter SHAM+Olmesartan signifikant reduziert (SHAM-Kontrolle: 6.5±0.9 % vs. SHAM-Olmesartan: 2.8±0.1 %, p<0.05). Die Kombination von RDN und Olmesartan zeigte keine zusätzliche Wirkung auf den Kollagengehalt im linksventrikulären Myokard. Schlussfolgerung: Die RDN in SHR führte zu einer signifikanten Senkung des Blutdrucks. Die antihypertensive medikamentöse Therapie nach RDN führte zu einer weiteren Blutdrucksenkung, wobei Olmesartan den stärksten additiven Effekt zeigte. Die Auswirkungen der RDN auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und die maladaptiven kardialen Umbauprozesse variierten erheblich, abhängig vom spezifischen Wirkungsmechanismus der verwendeten Antihypertensiva.