Die Biomarker TRAIL, IP-10 und CRP in der Infektiologie: Aktuelle Rolle, Anwendung bei COVID-19 und zukünftige Perspektiven

Abstract

Hintergrund: Infektionskrankheiten stellen eine große Belastung für das Gesundheitssystem dar und können zu globalen Ausbrüchen führen. Da immun-basierte Biomarker bei Infektionen je nach Ätiologie und Schweregrad unterschiedlich stark gebildet werden, entsteht ein großes Potenzial für die Verbesserung der Infektionsdiagnostik. In dieser Arbeit wurden Tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand (TRAIL), Interferon-γ- induced protein 10 (IP-10) und C-reaktives Protein (CRP) bei Coronavirus disease 2019 (COVID 19)-Patient*innen untersucht und daraus Erkenntnisse für die allgemeine Infektionsdiagnostik abgeleitet. Methoden: Es wurde eine prospektive Kohortenstudie (DIRECTOR) durchgeführt, in der teilnehmende COVID-19-Patient*innen zwischen März 2020 und Juli 2021 wiederholte Messungen von TRAIL, IP-10 und CRP erhielten. Es wurde ein Vergleich zu Kontrollen vollzogen, um die Eignung der Messwerte für die Stellung der COVID-19-Diagnose zu evaluieren. Durch die Bildung von Subgruppen mit Patient*innen unterschiedlicher COVID-19-Schweregrade und der Generierung des National Early Warning Scores (NEWS) zur Einschätzung akut Kranker wurden die Biomarker für die Überwachung des Krankheitsverlaufs, sowie der frühzeitigen Abschätzung der Prognose bewertet. Zudem wurde ein Bezug zu möglicher Infektiosität analysiert, welche als Cycle threshold (Ct)-Werte der Virusnachweismethode (PCR) ≤ 30 definiert wurde. Ergebnisse: Insgesamt wurden 899 Biomarker-Messungen an 132 COVID-19-Patient*innen (mittleres Alter 64; 40,2 % weiblich) durchgeführt. COVID 19-Patient*innen zeigten für TRAIL niedrigere (p=0,041) und für IP-10 sowie CRP erhöhte Werte (je p < 0,001) im Vergleich zu Kontrollen. Mit steigendem COVID-19-Schweregrad („nicht schwer“ n=39; „schwer“ n=62; „kritisch“ n=31) sanken TRAIL-Level (Median 86 bis 28 pg/ml; p < 0,001), während CRP-Level anstiegen (Median 46,8 bis 145,5 mg/l; p < 0,001). Für das Versterben auf der Intensivstation stellte ein hohes maximales CRP einen unabhängigen Risikofaktor dar (adjustiertes Odds Ratio 1,02; p=0,003) und eine Assoziation zu IP-10-Werten > 3000 pg/ml konnte in Überlebenszeitanalysen gezeigt werden (x2 10,5; p=0,001). TRAIL wies kurz vor dem Tod sehr niedrige Werte auf. Bei Aufnahme gemessenes TRAIL korrelierte mit dem NEWS-Score (r= -0,4459; p=0,0012), während IP-10 eine Assoziation zu möglicher Infektiosität aufzeigte (r= -0,404; p < 0,001). Schlussfolgerung: Insbesondere die Anwendung der Biomarker für die Einschätzung und Überwachung des klinischen Verlaufs von COVID-19 ist vielversprechend. Sie könnte Therapie(de)eskalationen leiten, um die individuelle Gesundheitsversorgung zu verbessern und die Verteilung knapper Ressourcen zu erleichtern. Weitere Studien sind erforderlich, um den klinischen Nutzen zu überprüfen und die Erkenntnisse auf andere Infektionskrankheiten auszuweiten, um letztendlich auf neue Ausbrüche vorbereitet zu sein.

Background: Infectious diseases cause a high burden for health care systems and can invoke global outbreaks. Since immune-based biomarkers are produced to a different extent in infections depending on aetiology and severity, they display great potential for improving infectious-disease diagnostics. In this work, the use of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), interferon-γ-induced protein 10 (IP-10) and C reactive protein (CRP) in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) was assessed and insights for general infectious-disease diagnostics were derived. Methods: Therefore, a prospective cohort study (DIRECTOR) was conducted, in which participating COVID-19 patients received repeated measurements of TRAIL, IP-10, and CRP between March 2020 and July 2021. Comparisons to controls were carried out in order to evaluate the biomarkers’ suitability for setting the diagnosis of COVID-19. By forming subgroups of patients with different disease severities, and generating the National Early Warning Score (NEWS) for assessing acutely-ill patients, the biomarkers’ applicability for monitoring disease progression and estimating severity at an early stage was analyzed. Additionally, an association with possible infectiousness, defined as cycle threshold (Ct) values of the virus detection method (PCR) ≤ 30, was investigated, . Results: 132 patients with COVID-19 (mean age 64 years, 40.2 % female) were included in the study and received a total of 899 biomarker measurements. TRAIL levels were significantly lower in COVID-19 patients as compared to controls (p=0.041) while IP-10 and CRP showed much higher levels (p < 0.001 each). In patients reaching a more severe stage of the disease (“non-severe” n=39, “severe” n=62, “critical” n=31), TRAIL levels decreased (median 86 to 28 pg/ml, p < 0.001) and CRP levels increased (median 46.8 to 145.5 mg/l, p < 0.001). For death in the intensive care unit, high maximal CRP posed as an independent risk factor (adjusted odds ratio 1.02, p-value=0.003), while an association with IP-10 values > 3000 pg/ml was demonstrated in survival analyses (x² 10.5, p=0.001). Shortly before death, TRAIL displayed very low levels. TRAIL on admission correlated with the NEWS-score (r= -0.4459, p=0.0012), whereas IP-10 levels were associated with possible infectiousness (r= 0.404, p < 0.001). Conclusion: The biomarkers seem especially promising for assessing and monitoring the clinical course of COVID-19. They could guide de-/escalation of therapy in order to improve patient health and facilitate the distribution of scarce resources. Further studies are warranted to verify their clinical impact, and to expand the aquired knowledge to other infectious diseases, as a way to be prepared for future outbreaks.