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doi:10.22028/D291-44228
Titel: | Lead Optimization Generates CYP11B1 Inhibitors of Pyridylmethyl Isoxazole Type with Improved Pharmacological Profile for the Treatment of Cushing's Disease |
VerfasserIn: | Emmerich, Juliette van Koppen, Chris J. Burkhart, Jens L. Hu, Qingzhong Siebenbürger, Lorenz Boerger, Carsten Scheuer, Claudia Laschke, Matthias W. Menger, Michael D. Hartmann, Rolf W. |
Sprache: | Englisch |
Titel: | Journal of Medicinal Chemistry |
Bandnummer: | 60 |
Heft: | 12 |
Seiten: | 5086-5098 |
Verlag/Plattform: | ACS |
Erscheinungsjahr: | 2017 |
Freie Schlagwörter: | Inhibition Inhibitors Mixtures Organic Compounds Rodent Models |
DDC-Sachgruppe: | 500 Naturwissenschaften 610 Medizin, Gesundheit |
Dokumenttyp: | Journalartikel / Zeitschriftenartikel |
Abstract: | Cushing’s disease, characterized by elevated plasma cortisol levels, can be controlled by inhibition of 11βhydroxylase (CYP11B1). The previously identified selective and potent CYP11B1 inhibitor 5-((5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2- phenylpyridine Ref 7 (IC50= 2 nM) exhibited promutagenic potential as well as very low oral bioavailability in rats (F = 2%) and was therefore modified to overcome these drawbacks. Successful lead optimization resulted in similarly potent and selective 5- ((5-methoxypyridin-3-yl)methyl)-3-phenylisoxazole 25 (IC50 = 2 nM, 14-fold selectivity over CYP11B2), exhibiting a superior pharmacological profile with no mutagenic potential. Furthermore, compound 25 inhibited rat CYP11B1 (IC50 = 2 μM) and showed a high oral bioavailability (F = 50%) and sufficient plasma concentrations in rats, providing an excellent starting point for a proof-of-principle study. |
DOI der Erstveröffentlichung: | 10.1021/acs.jmedchem.7b00437 |
URL der Erstveröffentlichung: | https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.7b00437 |
Link zu diesem Datensatz: | urn:nbn:de:bsz:291--ds-442289 hdl:20.500.11880/39535 http://dx.doi.org/10.22028/D291-44228 |
ISSN: | 1520-4804 0022-2623 |
Datum des Eintrags: | 30-Jan-2025 |
Bezeichnung des in Beziehung stehenden Objekts: | Supporting Information |
In Beziehung stehendes Objekt: | https://pubs.acs.org/doi/suppl/10.1021/acs.jmedchem.7b00437/suppl_file/jm7b00437_si_001.pdf https://pubs.acs.org/doi/suppl/10.1021/acs.jmedchem.7b00437/suppl_file/jm7b00437_si_002.csv |
Fakultät: | M - Medizinische Fakultät NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät |
Fachrichtung: | M - Chirurgie NT - Pharmazie |
Professur: | M - Prof. Dr. Michael D. Menger NT - Prof. Dr. Rolf W. Hartmann |
Sammlung: | SciDok - Der Wissenschaftsserver der Universität des Saarlandes |
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