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Titel: Lead Optimization Generates CYP11B1 Inhibitors of Pyridylmethyl Isoxazole Type with Improved Pharmacological Profile for the Treatment of Cushing's Disease
VerfasserIn: Emmerich, Juliette
van Koppen, Chris J.
Burkhart, Jens L.
Hu, Qingzhong
Siebenbürger, Lorenz
Boerger, Carsten
Scheuer, Claudia
Laschke, Matthias W.
Menger, Michael D.
Hartmann, Rolf W.
Sprache: Englisch
Titel: Journal of Medicinal Chemistry
Bandnummer: 60
Heft: 12
Seiten: 5086-5098
Verlag/Plattform: ACS
Erscheinungsjahr: 2017
Freie Schlagwörter: Inhibition
Inhibitors
Mixtures
Organic Compounds
Rodent Models
DDC-Sachgruppe: 500 Naturwissenschaften
610 Medizin, Gesundheit
Dokumenttyp: Journalartikel / Zeitschriftenartikel
Abstract: Cushing’s disease, characterized by elevated plasma cortisol levels, can be controlled by inhibition of 11βhydroxylase (CYP11B1). The previously identified selective and potent CYP11B1 inhibitor 5-((5-methylpyridin-3-yl)methyl)-2- phenylpyridine Ref 7 (IC50= 2 nM) exhibited promutagenic potential as well as very low oral bioavailability in rats (F = 2%) and was therefore modified to overcome these drawbacks. Successful lead optimization resulted in similarly potent and selective 5- ((5-methoxypyridin-3-yl)methyl)-3-phenylisoxazole 25 (IC50 = 2 nM, 14-fold selectivity over CYP11B2), exhibiting a superior pharmacological profile with no mutagenic potential. Furthermore, compound 25 inhibited rat CYP11B1 (IC50 = 2 μM) and showed a high oral bioavailability (F = 50%) and sufficient plasma concentrations in rats, providing an excellent starting point for a proof-of-principle study.
DOI der Erstveröffentlichung: 10.1021/acs.jmedchem.7b00437
URL der Erstveröffentlichung: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.7b00437
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291--ds-442289
hdl:20.500.11880/39535
http://dx.doi.org/10.22028/D291-44228
ISSN: 1520-4804
0022-2623
Datum des Eintrags: 30-Jan-2025
Bezeichnung des in Beziehung stehenden Objekts: Supporting Information
In Beziehung stehendes Objekt: https://pubs.acs.org/doi/suppl/10.1021/acs.jmedchem.7b00437/suppl_file/jm7b00437_si_001.pdf
https://pubs.acs.org/doi/suppl/10.1021/acs.jmedchem.7b00437/suppl_file/jm7b00437_si_002.csv
Fakultät: M - Medizinische Fakultät
NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät
Fachrichtung: M - Chirurgie
NT - Pharmazie
Professur: M - Prof. Dr. Michael D. Menger
NT - Prof. Dr. Rolf W. Hartmann
Sammlung:SciDok - Der Wissenschaftsserver der Universität des Saarlandes

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