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doi:10.22028/D291-44178
Titel: | Highly Potent 17β-HSD2 Inhibitors with a Promising Pharmacokinetic Profile for Targeted Osteoporosis Therapy |
VerfasserIn: | Siebenbuerger, Lorenz Hernandez-Olmos, Victor Abdelsamie, Ahmed S. Frotscher, Martin van Koppen, Chris J. Marchais-Oberwinkler, Sandrine Scheuer, Claudia Laschke, Matthias W. Menger, Michael D. Boerger, Carsten Hartmann, Rolf W. |
Sprache: | Englisch |
Titel: | Journal of Medicinal Chemistry |
Bandnummer: | 61 |
Heft: | 23 |
Seiten: | 10724−10738 |
Verlag/Plattform: | ACS |
Erscheinungsjahr: | 2018 |
Freie Schlagwörter: | High-Performance Liquid Chromatography Inhibition Organic Acids Rodent Models Water |
DDC-Sachgruppe: | 500 Naturwissenschaften 610 Medizin, Gesundheit |
Dokumenttyp: | Journalartikel / Zeitschriftenartikel |
Abstract: | Intracellular elevation of E2 levels in bone by inhibition of 17β hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (17βHSD2) without affecting systemic E2 levels is an attractive approach for a targeted therapy against osteoporosis, a disease which is characterized by loss of bone mineral density. Previously identified inhibitor A shows high potency on human and mouse 17βHSD2, but poor pharmacokinetic properties when applied perorally in mice. A combinatorial chemistry approach was utilized to synthesize truncated derivatives of A, leading to highly potent compounds with activities in the low nanomolar to picomolar range. Compound 33, comparable to A in terms of inhibitor potency against both human and mouse enzymes, displays high in vitro metabolic stability in human and mouse liver S9 fraction as well as low toxicity and moderate hepatic CYP inhibition. Thus, compound 33 showed a highly improved peroral pharmacokinetic profile in comparison to A, making 33 a promising candidate for further development. |
DOI der Erstveröffentlichung: | 10.1021/acs.jmedchem.8b01373 |
URL der Erstveröffentlichung: | https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b01373 |
Link zu diesem Datensatz: | urn:nbn:de:bsz:291--ds-441781 hdl:20.500.11880/39510 http://dx.doi.org/10.22028/D291-44178 |
ISSN: | 1520-4804 0022-2623 |
Datum des Eintrags: | 28-Jan-2025 |
Bezeichnung des in Beziehung stehenden Objekts: | Supporting Information |
In Beziehung stehendes Objekt: | https://pubs.acs.org/doi/suppl/10.1021/acs.jmedchem.8b01373/suppl_file/jm8b01373_si_001.csv https://pubs.acs.org/doi/suppl/10.1021/acs.jmedchem.8b01373/suppl_file/jm8b01373_si_002.pdf |
Fakultät: | M - Medizinische Fakultät NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät |
Fachrichtung: | M - Chirurgie NT - Pharmazie |
Professur: | M - Prof. Dr. Michael D. Menger NT - Prof. Dr. Rolf W. Hartmann |
Sammlung: | SciDok - Der Wissenschaftsserver der Universität des Saarlandes |
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