Einfluss der Glucose-Verfügbarkeit auf die Produktion reaktiver Sauerstoff- und Stickstoff-Spezies in der humanen Neuroblastoma-Zelllinie SH SY5Y

Abstract

Veränderungen in der Glucose-Verfügbarkeit, durch langzeitige Hypo- oder Hyperglykämie oder kurzen Glucose-Entzug erhöhen das Risiko für neurodegenerative Erkrankungen. Diese Szenarien haben die Beteiligung von Reaktiven Sauerstoff- und Stickstoff-Spezies (RONS) an ihrer Pathophysiologie gemeinsam. Der zugrundeliegende Mechanismus und die daran beteiligten RONS- Quellen sind weitgehend unbekannt. In dieser Arbeit konnte erstmals in einem Modell, der humanen neuronalen SH SY5Y Zelllinie, gezeigt werden, dass in Abhängigkeit von der Glucose-Verfügbarkeit unterschiedliche Änderungen im „RONS-Netzwerk“ stattfinden. Dabei unterschied sich der Einfluss eines kurzzeitigen Glucose-Entzug nicht von dem einer Normoglykämie. Bei langzeitiger Hyperglykämie leistete MPO-produziertes HOCl einen entscheidenden Beitrag zum intrazellulären RONS-Signal. Unter Hypoglykämie hingegen nahm die Superoxid-Produktion über die Mitochondrien und die NOX3 mit zunehmender Behandlungsdauer deutlich zu. Auch die Erregbarkeit und das Transmitter-induzierte intrazelluläre Calcium-Signal der Zellen änderte sich in Abhängigkeit der Glucose-Verfügbarkeit. Die Ergebnisse dieser Arbeit bieten neue Therapieziele, um neurodegenerative Prozesse aufgrund einer veränderten Glucose-Verfügbarkeit zu verlangsamen.

Changes in glucose availability, due to long-term hypoglycemia or hyperglycemia or short-term glucose deprivation, increase the risk of neurodegenerative diseases. All these scenarios have the involvement of reactive oxygen and nitrogen species (RONS) in their pathophysiology in common. The underlying mechanism and the sources of RONS involved are still largely unknown. In this study, for the first time it was shown in one model, the human neuronal SH SY5Y cell line, that different changes in the “RONS network” occur depending on glucose availability. The influence of short-term glucose deprivation did not differ from that of normoglycemia. During long-term hyperglycemia, MPO-produced HOCl contributed significantly to intracellular RONS signaling. In contrast, under hypoglycemia, superoxide production via the mitochondria and NOX3 increased significantly with increasing treatment duration. Also, the excitability and the transmitter-induced intracellular calcium signal of the cells differed depending on the availability of glucose. The results of this study offer new therapeutic targets to inhibit neurodegenerative processes due to altered glucose availability.