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doi:10.22028/D291-44158
Titel: | Design, Synthesis, and Biological Characterization of Orally Active 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 2 Inhibitors Targeting the Prevention of Osteoporosis |
VerfasserIn: | Abdelsamie, Ahmed S. Salah, Mohamed Siebenbürger, Lorenz Merabet, Ahmed Scheuer, Claudia Frotscher, Martin Müller, Sebastian T. Zierau, Oliver Vollmer, Günter Menger, Michael D. Laschke, Matthias W. van Koppen, Chris J. Marchais-Oberwinkler, Sandrine Hartmann, Rolf W. |
Sprache: | Englisch |
Titel: | Journal of Medicinal Chemistry |
Bandnummer: | 62 |
Heft: | 15 |
Seiten: | 7289-7301 |
Verlag/Plattform: | ACS |
Erscheinungsjahr: | 2019 |
Freie Schlagwörter: | Anatomy Assays Inhibitors Rodent Models Selectivity |
DDC-Sachgruppe: | 500 Naturwissenschaften 610 Medizin, Gesundheit |
Dokumenttyp: | Journalartikel / Zeitschriftenartikel |
Abstract: | Osteoporosis is predominantly treated with drugs that inhibit further bone resorption due to estrogen deficiency. Yet, osteoporosis drugs that not only inhibit bone resorption but also stimulate bone formation, such as potentially inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (17β-HSD2), may be more efficacious in the treatment of osteoporosis. Blockade of 17β-HSD2 is thought to increase intracellular estradiol and testosterone in bone, thereby inhibiting bone resorption by osteoclasts and stimulating bone formation by osteoblasts, respectively. We here describe the design, synthesis, and biological characterization of a novel bicyclic-substituted hydroxyphenylmethanone 17β-HSD2 inhibitor (compound 24). Compound 24 is a nanomolar potent inhibitor of human 17β-HSD2 (IC50 of 6.1 nM) and rodent 17β-HSD2 with low in vitro cellular toxicity, devoid of detectable estrogen receptor α affinity, displays high aqueous solubility and in vitro metabolic stability, and has an excellent oral pharmacokinetic profile for testing in a rat osteoporosis model. Administration of 24 in a rat osteoporosis model demonstrates its bone-sparing efficacy. |
DOI der Erstveröffentlichung: | 10.1021/acs.jmedchem.9b00932 |
URL der Erstveröffentlichung: | http://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b00932 |
Link zu diesem Datensatz: | urn:nbn:de:bsz:291--ds-441580 hdl:20.500.11880/39495 http://dx.doi.org/10.22028/D291-44158 |
ISSN: | 1520-4804 0022-2623 |
Datum des Eintrags: | 27-Jan-2025 |
Fakultät: | M - Medizinische Fakultät NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät |
Fachrichtung: | M - Chirurgie NT - Pharmazie |
Professur: | M - Prof. Dr. Michael D. Menger NT - Prof. Dr. Rolf W. Hartmann |
Sammlung: | SciDok - Der Wissenschaftsserver der Universität des Saarlandes |
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