Bitte benutzen Sie diese Referenz, um auf diese Ressource zu verweisen: doi:10.22028/D291-43773
Titel: Only Infant MLL-Rearranged Leukemia Is Susceptible to an Inhibition of Polo-like Kinase 1 (PLK-1) by Volasertib
VerfasserIn: Fischer, Jacqueline
Erkner, Estelle
Radszuweit, Pia
Hentrich, Thomas
Keppeler, Hildegard
Korkmaz, Fulya
Schulze-Hentrich, Julia
Fitzel, Rahel
Lengerke, Claudia
Schneidawind, Dominik
Schneidawind, Corina
Sprache: Englisch
Titel: International Journal of Molecular Sciences
Bandnummer: 25
Heft: 23
Verlag/Plattform: MDPI
Erscheinungsjahr: 2024
Freie Schlagwörter: MLL-rearranged leukemia
PLK-1
CRISPR/Cas9
volasertib
targeted therapy
cell of origin
DDC-Sachgruppe: 500 Naturwissenschaften
Dokumenttyp: Journalartikel / Zeitschriftenartikel
Abstract: MLL-rearranged (MLLr) leukemia is characterized by a poor prognosis. Depending on the cell of origin, it differs in the aggressiveness and therapy response. For instance, in adults, volasertib blocking Polo-like kinase 1 (PLK-1) exhibited limited success. Otherwise, PLK-1 characterizes an infant MLLr signature, indicating potential sensitivity. By using our CRISPR/Cas9 MLLr model in CD34+ cells from human cord blood (huCB) and bone marrow (huBM) mimicking the infant and adult patient diseases, we were able to shed light on this phenomenon. The PLK-1 mRNA level was significantly increased in our huCB compared to the huBM model, which was underpinned by analyzing infant and adult MLLr leukemia patients. Importantly, the expression levels correlated with a functional response. Volasertib induced a significant dose-dependent decrease in proliferation and cell cycle arrest, most pronounced in the infant model. Mechanistically, upon volasertib treatment, we uncovered negative feedback only in the huBM model by compensatory upregulation of PLK-1 and related genes like AURKA involved in mitosis. Importantly, the poor response could be overcome by a combinatorial strategy with alisertib, an Aurora kinase A inhibitor. Our study emphasizes the importance of considering the cell of origin in therapeutic decision-making and provides the rationale for evaluating volasertib and alisertib in MLLr leukemia.
DOI der Erstveröffentlichung: 10.3390/ijms252312760
URL der Erstveröffentlichung: https://doi.org/10.3390/ijms252312760
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291--ds-437732
hdl:20.500.11880/39193
http://dx.doi.org/10.22028/D291-43773
ISSN: 1422-0067
Datum des Eintrags: 16-Dez-2024
Bezeichnung des in Beziehung stehenden Objekts: Supplementary Materials
In Beziehung stehendes Objekt: https://www.mdpi.com/article/10.3390/ijms252312760/s1
Fakultät: NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät
Fachrichtung: NT - Biowissenschaften
Professur: NT - Prof. Dr. Julia Schulze-Hentrich
Sammlung:SciDok - Der Wissenschaftsserver der Universität des Saarlandes

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