Bitte benutzen Sie diese Referenz, um auf diese Ressource zu verweisen: doi:10.22028/D291-43732
Titel: Clp-targeting BacPROTACs impair mycobacterial proteostasis and survival
VerfasserIn: Hoi, David M.
Junker, Sabryna
Junk, Lukas
Schwechel, Kristin
Fischel, Katharina
Podlesainski, David
Hawkins, Paige M. E.
van Geelen, Lasse
Kaschani, Farnusch
Leodolter, Julia
Morreale, Francesca Ester
Kleine, Stefan
Guha, Somraj
Rumpel, Klaus
Schmiedel, Volker M.
Weinstabl, Harald
Meinhart, Anton
Payne, Richard J.
Kaiser, Markus
Hartl, Markus
Boehmelt, Guido
Kazmaier, Uli
Kalscheuer, Rainer
Clausen, Tim
Sprache: Englisch
Titel: Cell
Bandnummer: 186
Heft: 10
Seiten: 2176-2192
Verlag/Plattform: Elsevier
Erscheinungsjahr: 2023
Freie Schlagwörter: protein quality control
targeted protein degradation
BacPROTAC
small-molecule degrader
cyclomarin A
ecumicin
ClpC1
Clp protease
Mycobacterium tuberculosis
antibiotics
DDC-Sachgruppe: 540 Chemie
Dokumenttyp: Journalartikel / Zeitschriftenartikel
Abstract: The ClpC1:ClpP1P2 protease is a core component of the proteostasis system in mycobacteria. To improve the efficacy of antitubercular agents targeting the Clp protease, we characterized the mechanism of the antibiotics cyclomarin A and ecumicin. Quantitative proteomics revealed that the antibiotics cause massive proteome imbalances, including upregulation of two unannotated yet conserved stress response factors, ClpC2 and ClpC3. These proteins likely protect the Clp protease from excessive amounts of misfolded proteins or from cyclomarin A, which we show to mimic damaged proteins. To overcome the Clp security system, we developed a BacPROTAC that induces degradation of ClpC1 together with its ClpC2 caretaker. The dual Clp degrader, built from linked cyclomarin A heads, was highly efficient in killing pathogenic Mycobacterium tuberculosis, with >100-fold increased potency over the parent antibiotic. Together, our data reveal Clp scavenger proteins as important proteostasis safeguards and highlight the potential of BacPROTACs as future antibiotics.
DOI der Erstveröffentlichung: 10.1016/j.cell.2023.04.009
URL der Erstveröffentlichung: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286742300404X
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291--ds-437320
hdl:20.500.11880/39166
http://dx.doi.org/10.22028/D291-43732
ISSN: 1097-4172
0092-8674
Datum des Eintrags: 12-Dez-2024
Fakultät: NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät
Fachrichtung: NT - Chemie
Professur: NT - Prof. Dr. Uli Kazmaier
Sammlung:SciDok - Der Wissenschaftsserver der Universität des Saarlandes

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