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doi:10.22028/D291-43732
Titel: | Clp-targeting BacPROTACs impair mycobacterial proteostasis and survival |
VerfasserIn: | Hoi, David M. Junker, Sabryna Junk, Lukas Schwechel, Kristin Fischel, Katharina Podlesainski, David Hawkins, Paige M. E. van Geelen, Lasse Kaschani, Farnusch Leodolter, Julia Morreale, Francesca Ester Kleine, Stefan Guha, Somraj Rumpel, Klaus Schmiedel, Volker M. Weinstabl, Harald Meinhart, Anton Payne, Richard J. Kaiser, Markus Hartl, Markus Boehmelt, Guido Kazmaier, Uli Kalscheuer, Rainer Clausen, Tim |
Sprache: | Englisch |
Titel: | Cell |
Bandnummer: | 186 |
Heft: | 10 |
Seiten: | 2176-2192 |
Verlag/Plattform: | Elsevier |
Erscheinungsjahr: | 2023 |
Freie Schlagwörter: | protein quality control targeted protein degradation BacPROTAC small-molecule degrader cyclomarin A ecumicin ClpC1 Clp protease Mycobacterium tuberculosis antibiotics |
DDC-Sachgruppe: | 540 Chemie |
Dokumenttyp: | Journalartikel / Zeitschriftenartikel |
Abstract: | The ClpC1:ClpP1P2 protease is a core component of the proteostasis system in mycobacteria. To improve the efficacy of antitubercular agents targeting the Clp protease, we characterized the mechanism of the antibiotics cyclomarin A and ecumicin. Quantitative proteomics revealed that the antibiotics cause massive proteome imbalances, including upregulation of two unannotated yet conserved stress response factors, ClpC2 and ClpC3. These proteins likely protect the Clp protease from excessive amounts of misfolded proteins or from cyclomarin A, which we show to mimic damaged proteins. To overcome the Clp security system, we developed a BacPROTAC that induces degradation of ClpC1 together with its ClpC2 caretaker. The dual Clp degrader, built from linked cyclomarin A heads, was highly efficient in killing pathogenic Mycobacterium tuberculosis, with >100-fold increased potency over the parent antibiotic. Together, our data reveal Clp scavenger proteins as important proteostasis safeguards and highlight the potential of BacPROTACs as future antibiotics. |
DOI der Erstveröffentlichung: | 10.1016/j.cell.2023.04.009 |
URL der Erstveröffentlichung: | https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286742300404X |
Link zu diesem Datensatz: | urn:nbn:de:bsz:291--ds-437320 hdl:20.500.11880/39166 http://dx.doi.org/10.22028/D291-43732 |
ISSN: | 1097-4172 0092-8674 |
Datum des Eintrags: | 12-Dez-2024 |
Fakultät: | NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät |
Fachrichtung: | NT - Chemie |
Professur: | NT - Prof. Dr. Uli Kazmaier |
Sammlung: | SciDok - Der Wissenschaftsserver der Universität des Saarlandes |
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