Neuroprotection following cerebral ischemia : the potential therapeutic role for cannabidiol

Abstract

Cerebral ischemia is a cerebrovascular condition characterized by the lack of blood flow to the brain, resulting in multiple and complex pathophysiological processes including excitotoxicity, inflammation, oxidative stress and apoptosis. All these processes are potential targets for pharmacotherapy. However, the pharmacological treatment for cerebral ischemia is very limited, despite the efforts in preclinical research. Cannabidiol, a non-psychotomimetic phytocannabinoid present in Cannabis sativa, is a pleiotropic compound acting in a variety of molecular targets and may affect many pathophysiological processes resulting in improvement of cerebral ischemia outcomes. Hence, we wanted to investigate the effects of cannabidiol on functional recovery in different animal models of cerebral ischemia in mice and rats, focusing on cellular and pharmacological mechanisms that could be involved in the cannabidiol neuroprotective effects. The effect of repeated cannabidiol treatment was studied after transient global cerebral ischemia in rats, with a particular focus on ischemia-caused spatial memory impairments and neuroplastic changes in the hippocampus. Cannabidiol treatment attenuated ischemia-induced memory deficits and neurodegeneration while increasing brain-derived neurotrophic factor levels in the hippocampus. Additionally, cannabidiol protected neurons against the deleterious effects of global ischemia on dendritic spine number and dendritic arborization. This study indicated that the beneficial effects of cannabidiol against ischemia-induced memory impairments may involve changes in hippocampal synaptic plasticity. Next, the effects of cannabidiol on the cognitive and emotional impairments induced by bilateral common carotid artery occlusion, a model of transient global cerebral ischemia in mice, was investigated. Short-term cannabidiol treatment prevented the cognitive and emotional impairments, attenuated hippocampal neurodegeneration and white matter injury, and reduced glial response that were induced by global ischemia. In addition, cannabidiol also stimulated neurogenesis and promoted dendritic restructuring in the hippocampus of ischemic animals. This study demonstrated that short-term cannabidiol treatment results in global functional recovery in ischemic mice and impacts multiple and distinct targets involved in the pathophysiology of brain ischemic injury. Additionally, the pharmacological mechanisms of cannabidiol action were explored using bilateral common carotid artery occlusion in mice. Here, cannabidiol prevented ischemia-induced anxiety-like behavior, memory impairments, and despair-like behaviors. The beneficial effects of cannabidiol on anxiety- and despairs-like behaviors were prevented by antagonists of the cannabinoid receptor type 1-, cannabinoid receptor type 2-, 5-hydroxytryptamine receptor 1A- and peroxisome proliferator-activated receptor-ꝩ. These results suggested that cannabidiol produces functional recovery through different neurotransmission systems following global ischemia. Lastly, the anti-inflammatory potential of short-term treatment with cannabidiol was investigated in transgenic mice with middle cerebral artery occlusion, a model of focal cerebral ischemia. Cannabidiol prevented stroke-induced neurological impairments and neuronal loss and reduced ischemia-caused microglial activation as observed in fixed tissue as well as in in vivo conditions. This study added information indicating that the neuroprotective effects of cannabidiol occur in the subacute phase of stroke and may involve microglial modulation. Taken together, the results of this work indicate that cannabidiol might be considered as a therapeutic strategy for the treatment and management of cerebral ischemic conditions.

2. ZUSAMMENFASSUNG Die zerebrale Ischämie ist ein zerebrovaskuläres Geschehen, das durch den Mangel an Blutfluss zum Gehirn gekennzeichnet ist und zu multiplen und komplexen pathophysiologischen Prozessen führt, einschließlich Excitotoxizität, Entzündung, oxidativem Stress und Apoptose. Alle diese Prozesse sind potenzielle Ziele für eine Therapie. Allerdings ist die pharmakologische Behandlung der zerebralen Ischämie trotz der Bemühungen in der präklinischen Forschung sehr begrenzt. Cannabidiol, ein nicht-psychotomimetisches Phytocannabinoid, das in der Pflanze Cannabis sativa enthalten ist, ist ein pleiotroper Stoff, der an einer Vielzahl von molekularen Zielen wirkt und viele pathophysiologische Prozesse beeinflussen kann, was zu einer Verbesserung der Folge einer zerebralen Ischämie führen kann. Daher haben wir die Wirkung von Cannabidiol auf die funktionelle Erholung an verschiedenen Tiermodellen mit zerebraler Ischämie bei Mäusen und Ratten untersucht, wobei wir uns auf zelluläre und pharmakologische Mechanismen konzentriert haben, die an den neuroprotektiven Auswirkungen von Cannabidiol beteiligt sein könnten. Die Wirkung einer wiederholten Behandlung mit Cannabidiol wurde nach transienter, globaler zerebraler Ischämie bei Ratten untersucht, mit besonderem Fokus auf durch Ischämie verursachte Beeinträchtigungen des räumlichen Gedächtnisses und neuroplastischer Veränderungen. Die Cannabidiol- Behandlung schwächte die Ischämie induzierten Gedächtnisdefizite und Neurodegeneration ab, während die Spiegel zerebraler, neurotrophischer Wachstumsfaktoren im Hippocampus angestiegen sind. Zusätzlich schützte Cannabidiol die Neuronen vor den schädlichen Auswirkungen einer globalen Ischämie, die Anzahl der dendritischen Dornen und die dendritische Verzweigung betreffend. Diese Studie weist darauf hin, dass die vorteilhaften Auswirkungen von Cannabidiol auf durch Ischämie induzierte Gedächtnisstörungen mit Veränderungen der synaptischen Plastizität des Hippocampus einhergehen können. Als nächstes wurden die Wirkungen von Cannabidiol nach bilateralen Okklusion der Arteria carotis communis (Halsschlagader) bei Mäusen untersucht, was einem Modell der transienten, globalen zerebralen Ischämie entspricht, mit besonderem Fokus auf Ischämie-induzierte kognitive und emotionale Beeinträchtigungen. Die Behandlung mit Cannabidiol verhinderte die Beeinträchtigungen, schwächte die Hippocampus-Neurodegeneration und die Verletzung der weißen Substanz ab und reduzierte die Gliareaktion, die durch die globale Ischämie induziert wurden. Darüber hinaus stimulierte Cannabidiol auch die Neurogenese und förderte die dendritische Umstrukturierung im Hippocampus von ischämischen mäusern. Diese Studie zeigte, dass eine kurzzeitige Behandlung mit Cannabidiol zu einer globalen funktionelle Erholung bei ischämischen Mäusen führt und unterschiedliche Ziele beeinflusst, die an der Pathophysiologie der ischämischen Gehirnverletzung beteiligt sind. Desweiteren wurden die pharmakologischen Mechanismen der Wirkung von Cannabidiol unter Verwendung einer bilateralen Okklusion der Arteria carotis communis (Halsschlagader) bei Mäusen untersucht. Hier verhinderte Cannabidiol durch Ischämie verursachtes ängstliches und depressives Verhalten und Gedächtnisstörungen. Die positiven Auswirkungen von Cannabidiol auf ängstliches und depressives Verhalten wurden durch Antagonisten des Cannabinoid Rezeptor Typ 1-, Cannabinoid Rezeptor Typ 2-, Serotonin Rezeptor 1A- und Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors-ꝩ verhindert. Diese Studie legt nahe, dass Cannabidiol eine funktionelle Erholung nach einer globalen Ischämie durch verschiedene Neurotransmissionssysteme bewirkt. Schließlich wurde das entzündungshemmende Potenzial einer Kurzzeitbehandlung mit Cannabidiol an transgenen Mäusen nach Okklusion der Arteria cerebri media (mittlere Gehirnschlagader) das eine fokale zerebrale Ischämie nachahmt, untersucht. Cannabidiol verhinderte durch Schlaganfall induzierte neurologische Beeinträchtigungen, sowie neuronalen Schaden und reduzierte die durch Ischämie verursachte Aktivierung von Mikroglia, welches in fixiertem Gewebe, sowie unter in vivo Bedingungen nachgewiesen wurde. Diese Studie liefert Informationen, die darauf hinweisen, dass die neuroprotektiven Wirkungen von Cannabidiol in der subakuten Phase des Schlaganfalls auftreten und eine Anpassung von Mikroglia beinhalten können. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass Cannabidiol als therapeutische Strategie für die Behandlung und Regie von zerebralen ischämischen Zuständen in Betracht gezogen werden sollte.