Meta-Analyse und systematisches Review zur genetischen Prädisposition bei essentieller Hypertonie unter Verwendung von Polymorphismen

Abstract

Die essentielle Hypertonie ist ein seriöses weltweites Gesundheitsproblem mit jährlich rund 9,4 Millionen Todesfälle. Seit den 1990er Jahren wurden immer mehr Fall-Kontroll-Studien durchgeführt, die den Zusammenhang zwischen einen bestimmten Polymorphismus und der essentiellen Hypertonie untersuch-ten. Dies mit dem Hintergrundziel ein Genotyp zu identifizieren, das zur essentiellen Hypertonie prädisponiert. Durch ein genetisches Screening könne man dann eine Risikopopulation identifizieren und frühzeitig prophylaktisch behandeln. Für einen gleichen Polymorphismus zeigten die Ergebnisse der publizierten Studien oft Inkonsistenzen. In dieser Doktorarbeit wurden sechs Polymorphismen ausgewählt und eine Meta-Analyse jeweils durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen diesen Polymorphismen und der essentiellen Hypertonie zu untersuchen. Diese Polymorphismen sind die folgenden: C344T des CYP11B2 Gens; T174M des AGT Gens; T8590C des CYP4A11 Gens; Gly460Trp des Alpha-Adducin Gens; A1298C des MTHFR Gens; Pro12Ala des PPAR gamma Gens. Zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen dem Polymorphismus C344T des CYP11B2 Gens und der essentiellen Hypertonie wurden insgesamt 26 Studien eingegliedert (8201 Fälle und 6320 Kontrolle). Weder im dominanten noch im rezessiven Modell konnte eine statistisch signifikante Assoziation zwischen dem Polymorphismus C344T des CYP11B2 Gens und der essentiellen Hypertonie festgestellt werden (dominant model CC vs CT+TT: OR=1,01; P=0,94; CI=0,90-1,13 ; recessive model TT vs CC+CT : OR=0,91 ; P=0,06 ; CI=0,83-1,01). Die Subgruppenanalyse mit Stratifizierung nach Ethnizität zeigte in den asiatischen und in den kaukasischen Subgruppe keine statistisch signifikante Assoziation zwischen dem Polymorphismus C344T des CYP11B2 Gens und der essentiellen Hypertonie. Diese Meta-Analyse weist auf eine fehlende Assoziation zwischen dem Polymorphismus C344T des CYP11B2 Gens und der essentiellen Hypertonie hin. Zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen dem Polymorphismus T174M des AGT Gens und der essentiellen Hypertonie wurden 13 Studien eingeschlossen, was 2994 Fälle und 2653 Kontrolle darstellt. Weder im dominanten noch im rezessiven Modell konnte eine statistisch signifikante Assoziation festgestellt werden (dominant model TT vs CC+CT: OR=0,89; P= 0,46 >5% ; 95% CI = 0,66 to 1,21; recessive model CC vs TT+CT : OR=0,80 ; P = 0,09 >5%, 95% CI = 0,62 to 1,03). Die Subgruppenanalyse mit Stratifizierung nach Ethnizität zeigte kein Hinweis auf eine statistisch signifikante Assoziation zwischen dem Polymorphismus T174M des AGT Gens und der essentiellen Hypertonie in der kaukasischen Subgruppe und im dominanten Modell der asiatischen Subgruppe. Im rezessiven Modell der asiatischen Subgruppe wurde allerdings einen statistisch signifikanten negativen Ergebnis festgestellt. Anhand dieser Meta-Analyse kann man behaupten, dass es keinen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen dem Polymorphismus T174M des AGT Gens und der essentiellen Hypertonie gibt. Zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen dem Polymorphismus T8590C des CYP4A11 Gens und der essentiellen Hypertonie wurden 9 Studien in der Meta-Analyse involviert, was 7110 Fälle und 5282 Kontrolle repräsentiert. Im dominanten Modell wurden eine statistisch signifikante positive Assoziation zwischen dem Polymorphismus T8590C des CYP4A11 Gens und der essentiellen Hypertonie festgestellt (dominant model TT vs TC+CC: OR=1,20 ; P=0,04%<5% ; CI=1,01-1,43). Im rezessiven Modell zeigte sich kein Hinweis auf eine statistisch signifikante Assoziation zwischen dem Polymorphismus T8590C des CYP4A11 Gens und der essentiellen Hypertonie (reces-sive model CC vs TT+TC OR=0,99; P=0,98˃5% ; CI=0,60-1,65). In der Subgruppenanalyse mit Stratifizierung nach Ethnizität konnte nur im rezessiven Modell der kaukasischen Subgruppe eine statistisch signifikante positive Assoziation zwischen dem Polymorphismus T8590C des CYP4A11 Gens und der essentiellen Hypertonie festgestellt werden. Es konnte ansonsten in der restlichen Subgruppenanalyse keine statistisch signifikante Assoziation festgestellt werden. Anhand dieser Meta-Analyse kann man behaupten, dass es eine positive statistisch signifikante Assoziation zwischen dem Polymorphismus T8590C des CYP4A11 Gens und der essentiellen Hypertonie im dominanten Modell gibt. Zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen dem Polymorphismus Gly460Trp des Alpha-adducin Gens und der essentiellen Hypertonie wurden in der Meta-Analyse 55 Publikationen eingegliedert, was insgesamt 24174 Fälle und 26089 Kontrolle darstellt. Im dominanten und im rezessiven Modell konnte keine statistisch signifikante Assoziation zwischen dem Polymorphismus Gly460Trp des Alpha-adducin Gens und der essentiellen Hypertonie festgestellt werden (dominant model GG vs GT+TT: OR=1,04; P=0,42; CI=0,95-1,13; recessive model TT vs GT+GG; OR=1,08; P=0,08; CI=0,99 to 1,18). In der Subgruppenanalyse zeigte sich nur im rezessiven Modell der asiatischen Subgruppe einen statistisch signifikanten positiven Zusammenhang zwischen dem Polymorphismus Gly460Trp des Alpha-adducin Gens und der essentiellen Hypertonie. Im Anbetracht der gesamten Ergebnissen zeigt sich kein Hinweis einer statistisch signifikanten Assoziation zwischen dem Polymorphismus Gly460Trp des Alpha-adducin Gens und der essentiellen Hypertonie. Zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen dem Polymorphismus A1298C des MTHFR Gens und der essentiellen Hypertonie wurden 4 Studien in der Meta-Analyse einbezogen, was insgesamt 879 Fälle und 852 Kontrolle repräsentiert. Weder im dominanten noch im rezessiven Modell konnte eine statistisch signifikante Assoziation zwischen dem Polymorphismus A1298C des MTHFR Gens und der essentiellen Hypertonie festgestellt werden (dominant model AA vs AC+CC; OR=0,90; P=0,34; CI=0,75-1,10 ; recessive model CC vs AA+AC ; OR= 1,06 ; P=0,79 ; CI=0,77 to 1,45). Wegen einer zu geringen Studienzahl konnte keine Subgruppenanalyse durchgeführt werden. Diese Meta-Analyse zeigt, dass es keine statisch signifikante Assoziation zwischen dem Polymorphismus A1298C des MTHFR Gens und der essentiellen Hypertonie gibt. Zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen dem Polymorphismus Pro12Ala des PPAR gamma Gens und der essentiellen Hypertonie wurden 15 Publikationen in der Meta-Analyse einbezogen, was insgesamt 3231 Fälle und 3699 Kontrolle involviert. Sowohl im dominanten Modell (ProPro vs ProAla+AlaAla : OR=0,77 ; P= 0,007 <5%, 95% CI=0,61- 0,97) als auch im rezessiven Modell (AlaAla vs ProPro+ProAla : OR=0,54 ; P=0,001 <5%, 95% CI=0,40 -0,73) wurde einen statistisch signifikanten negativen Zusammenhang zwischen dem Polymorphismus Pro12Ala des PPAR gamma Gens und der essentiellen Hypertonie festgestellt. In der asiatischen Subgruppenanalyse zeigte sich auch eine statistisch signifikante negative Assoziation. Anhand dieser Meta-Analyse kann man behaupten, dass es einen statistisch signifikanten negativen Zusammenhang zwischen dem Polymorphismus Pro12Ala des PPAR gamma Gens und der essentiellen Hypertonie gibt.

Essential hypertension is a serious global health problem with approximately 9.4 million deaths pro year. Since the 1990s, an increasing number of case-control studies have been conducted to investigate the association between a particular polymorphism and essential hypertension. This was done with the back-ground aim of identifying a genotype that predisposes to essential hypertension. Genetic screening could in the future help identify a risk population and help provide early prophylactic treatment. For the same polymorphism, the results of published studies often showed inconsistencies. In this thesis, six polymorphisms were selec ted and a meta-analysis was performed on each of them to investigate the association between these polymorphisms and essential hypertension. These polymorphisms are the following: C344T of the CYP11B2 gene; T174M of the AGT gene; T8590C of the CYP4A11 gene; Gly460Trp of the alpha-adducin gene; A1298C of the MTHFR gene; Pro12Ala of the PPAR gamma gene. To investigate the association between the C344T polymorphism of the CYP11B2 gene and essential hypertension, a total of 26 studies were included (8201 cases and 6320 controls). Neither the dominant nor the recessive model showed a statistically significant association between polymorphism C344T of the CYP11B2 gene and essential hypertension (dominant model CC vs CT+TT: OR=1.01; P=0.94; CI=0.90-1.13; recessive model TT vs CC+CT : OR=0.91 ; P=0.06 ; CI=0.83-1.01). Subgroup analysis with stratification by ethnicity showed no statistically significant association between polymorphism C344T of the CYP11B2 gene and essential hypertension in the Asian and Caucasian subgroup. This meta-analysis indicates a lack of association between polymorphism C344T of the CYP11B2 gene and essential hypertension. To investigate the association between the T174M polymorphism of the AGT gene and essential hyper-tension, 13 studies were included, representing 2994 cases and 2653 controls. No statistically significant association was found in either the dominant or recessive model (dominant model TT vs CC+CT: OR=0.89; P= 0.46 >5%; 95% CI = 0.66 to 1.21; recessive model CC vs TT+CT : OR=0.80 ; P = 0.09 >5%, 95% CI = 0.62 to 1.03). Subgroup analysis with stratification by ethnicity showed no evidence of a statistically significant association between the T174M polymorphism of the AGT gene and essential hypertension in the Caucasian subgroup and in the dominant model of the Asian subgroup. However, in the recessive model of the Asian subgroup, a statistically significant negative result was found. Based on this meta-analysis, it can be argued that there is no statistically significant association between the T174M polymorphism of the AGT gene and essential hypertension. To investigate the association between the T8590C polymorphism of the CYP4A11 gene and essential hypertension, 9 studies were involved in the meta-analysis, representing 7110 cases and 5282 controls. In the dominant model, a statistically significant positive association was found between the T8590C polymorphism of the CYP4A11 gene and essential hypertension (dominant model TT vs TC+CC: OR=1.20; P=0.04%<5% ; CI=1.01-1.43). In the recessive model, there was no evidence of a statistically significant association between the T8590C polymorphism of the CYP4A11 gene and essential hyper-tension (recessive model CC vs TT+TC OR=0.99; P=0.98˃5%; CI=0.60-1.65). In the subgroup analysis with stratification by ethnicity, a statistically significant positive association between the T8590C poly-morphism of the CYP4A11 gene and essential hypertension was only found in the recessive model of the Caucasian subgroup. Otherwise, no statistically significant association could be found in the remain-ing subgroup analysis. Based on this meta-analysis, it can be claimed that there is a positive statistically significant association between the T8590C polymorphism of the CYP4A11 gene and essential hypertension in the dominant model. To investigate the association between the Gly460Trp polymorphism of the alpha-adducin gene and essential hypertension, 55 publications were included in the meta-analysis, representing a total of 24174 cases and 26089 controls. No statistically significant association between the Gly460Trp polymorphism of the alpha-adducin gene and essential hypertension was found in the dominant and recessive model (dominant model GG vs GT+TT: OR=1.04; P=0.42; CI=0.95-1.13; recessive model TT vs GT+GG; OR=1.08; P=0.08; CI=0.99 to 1.18). In the subgroup analysis, only the recessive model of the Asian subgroup showed a statistically significant positive association between the Gly460Trp polymorphism of the alpha-adducin gene and essential hypertension. Considering the overall results, there is no evidence of a statistically significant association between the Gly460Trp polymorphism of the alpha-adducin gene and essential hypertension. To investigate the association between the A1298C polymorphism of the MTHFR gene and essential hypertension, 4 studies were included in the meta-analysis, representing a total of 879 cases and 852 controls. Neither the dominant nor the recessive model showed a statistically significant association between the A1298C polymorphism of the MTHFR gene and essential hypertension (dominant model AA vs AC+CC; OR=0.90; P=0.34; CI=0.75-1.10; recessive model CC vs AA+AC ; OR= 1.06 ; P=0.79 ; CI=0.77 to 1.45). Due to a too small number of studies, no subgroup analysis could be performed. This meta-analysis shows that there is no statically significant association between the polymorphism A1298C of the MTHFR gene and essential hypertension. To investigate the association between the Pro12Ala polymorphism of the PPAR gamma gene and es-sential hypertension, 15 publications were included in the meta-analysis, involving a total of 3231 cases and 3699 controls. In both the dominant model (ProPro vs ProAla+AlaAla: OR=0.77 ; P= 0.007 <5%, 95% CI=0.61- 0.97) and the recessive model (AlaAla vs ProPro+ProAla : OR=0.54 ; P=0.001 <5%, 95% CI=0.40 -0.73), a statistically significant negative association was found between the Pro12Ala polymorphism of the PPAR gamma gene and essential hypertension. The Asian subgroup analysis also showed a statistically significant negative association. Based on this meta-analysis, it can be claimed that there is a statistically significant negative association between the Pro12Ala polymorphism of the PPAR gamma gene and essential hypertension.