Formulation development of an inhalable nano-embedded microparticle system for inhibition of SARS-CoV-2

Abstract

The coronavirus pandemic has triggered an unprecedented wave of research to identify effective drugs to combat SARS-CoV-2. Camostat, originally developed for the treatment of pancreatitis, inhibits the transmembrane serine protease 2 (TMPRSS2) that the virus uses to enter the host cell. Since SARS-CoV-2 is primarily transmitted through the respiratory tract, the virus must be prevented from directly entering the lung tissues. To this end, Camostat was spray-dried together with the mucolytic agent N-acetylcysteine to form an inhalable dry powder formulation. The addition of L-leucine improved aerodynamic properties and storage stability. The microparticles showed high solubility even under lung-like conditions. In vitro tests showed high antiviral efficacy with low cytotoxicity. Subsequently, gelatin nanoparticles loaded with polyglycerol sulfate were embedded in the microparticle matrix. The polyglycerol sulfate binds to the receptor binding domain of the SARS-CoV-2 virus via electrostatic interactions and is designed to bind the viral particle to the surface of the nanoparticle, preventing it from entering the lung cell. The nanoparticles were successfully prepared, characterized, and embedded in the microparticle matrix. The microparticles showed good aerodynamics and high solubility, making them suitable for inhalation application from a pharmaceutical perspective.

Die Coronavirus-Pandemie hat eine beispiellose Forschungswelle zur Identifizierung wirksamer Wirkstoffe zur Bekämpfung gegen SARS-CoV-2 ausgelöst. Camostat, ursprünglich zur Behandlung von Pankreatitis entwickelt, hemmt die Transmembran-Serinprotease 2 (TMPRSS2), die das Virus zum Eindringen in die Wirtszelle nutzt. Da SARS-CoV-2 vor allem über die Atemwege übertragen wird, muss das Eindringen des Virus ins Lungengewebe verhindert werden. Zu diesem Zweck wurde Camostat zusammen mit dem Mukolytikum N-Acetylcystein zu einer inhalierbaren Trockenpulverformulierung sprühgetrocknet. Der Zusatz von L-Leucin verbesserte die aerodynamischen Eigenschaften und die Lagerstabilität. Sogar unter lungenähnlichen Bedingungen zeigten die Mikropartikel eine hohe Löslichkeit. In vitro-Tests zeigten eine hohe antivirale Wirksamkeit bei geringer Zytotoxizität. Anschließend wurden mit Polyglycerolsulfat beladene Gelatinenanopartikel in die Mikropartikelmatrix eingebettet. Das Polyglycerolsulfat bindet über elektrostatische Wechselwirkungen an die Rezeptorbindungsdomäne des SARS-CoV-2-Virus und soll das Viruspartikel an die Oberfläche des Nanopartikels binden, um ein Eindringen in die Lungenzelle zu verhindern. Die Nanopartikel wurden erfolgreich hergestellt, charakterisiert und in die Mikropartikelmatrix eingebettet. Die Mikropartikel zeigten eine gute Aerodynamik und eine hohe Löslichkeit, so dass sie aus pharmazeutisch-technologischer Sicht für eine inhalative Anwendung geeignet sind.