Adjuvante Chemotherapie des Blasenkarzinoms nach radikaler Zystektomie : Langzeitverlauf von Patienten mit regionären Lymphknotenmetastasen aus der prospektiv randomisierten multizentrischen Phase III Studie Cisplatin und Methotrexat versus Methotrexat, Vinblastin, Epirubicin und Cisplatin (AUO AB 05/95)

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde der Langzeitzeitverlauf von Patienten und Patientinnen mit muskelinvasiven Harnblasenkrebs und regionären Lymphknotenmetastasen aus der prospektiv randomisierten multizentrischen Phase III Studie (AUO AB 05/95) Cisplatin und Methotrexat versus Methotrexat, Vinblastin, Epirubicin und Cisplatin, ermittelt und diskutiert. Das Studienziel war die Untersuchung einer Therapieäquieffektivität hinsichtlich des Progressionsfreien Überlebens, bei gleichzeitig geringerem Nebenwirkungsspektrum der zweifach gegenüber der vierfach Chemotherapiekombination. Die Gesamtstudienpopulation umfasste insgesamt 327 Patienten; die in dieser Dissertation untersuchte nodalpositive Subgruppe bestand aus 185 Teilnehmern und Teilnehmerinnen. Diese Patienten wurden durch ein im Herbst 2020 durchgeführtes Follow-up über einen Zeitraum von insgesamt 25 Jahren nach Zystektomie und adjuvanter Chemotherapie nachbeobachtet. Das Progressionsfreie Überleben für die mit Cisplatin und Methotrexat behandelten Patienten betrug im Median 23,2 Monate, und für die mit der vierfach Chemotherapie behandelten Patienten betrug es 22,5 Monate, bei einer Hazard Ratio von 0,953 (95% KI: 0,684-1,327) und einem p-Wert von 0,774. Die Auswertung des Gesamtüberlebens (OS, „overall survival“), des Tumorspezifischen Überlebens (CSS, „cancer specific survival“) sowie der Zeit bis zum Progress (TTP, „time to progression“) beider Therapiearme ergab ähnliche Ergebnisse, sodass die therapeutische Wirksamkeit der beiden Therapieansätze als gleichwertig erscheint. Der log-rank-Test ergab aber bei keinem der Überlebensendzeitpunkte einen signifikanten Unterschied. Im Gegensatz zu der primären Auswertung der Gesamt-Studiendaten 2005 war bei der Analyse der aktuellen Follow-up Daten ein log-rank Test auf Äquivalenz bei der hier vorliegenden Subgruppenanalyse nicht sinnvoll, sodass lediglich orientierende und deskriptive Signifikanztests auf einen Überlebensunterschied durchgeführt wurden. Hinsichtlich der Toxizität wurde unter der CM Therapie signifikant weniger Leukozytopenien (WHO Grad 3/4) sowie eine geringere Rate an Alopezien beobachtet. Außerdem wurde im Rahmen einer multivariaten Analyse unter anderem die Anzahl der Thrombozyten als unabhängiger Prognosefaktor für das Progressionsfreie Überleben eingestuft. Patienten mit einer präoperativ höheren Thrombozytenzahl waren signifikant länger progressionsfrei. Insgesamt bestärkt die aktuelle Langzeit-Datenerhebung die Erkenntnis aus 2005, dass die CM Therapie zur Behandlung des muskelinvasiven Harnblasenkrebs eine äquieffektive, sowie besser verträgliche Alternative zum damaligen Therapiestandard M-VEC darstellte.

In this study, the long-term outcome of patients suffering from muscle-invasive bladder cancer and regional lymph node metastases from the prospective randomized multicenter phase III study (AUO AB 05/95) comparing cisplatin and methotrexate (CM) versus methotrexate, vinblastine, epirubicin and cisplatin (MVEC) was determined and discussed. The primary aim of the study was to investigate effectiveness of chemotherapy in terms of progression-free survival and the spectrum of side effects of the CM and MVEC chemotherapy. The study population included a total of 327 patients; the node positive subgroup, which was examined in this dissertation consisted of 185 participants. These patients were followed up in autumn 2020 for a total of 25 years after cystectomy and adjuvant chemotherapy. The median progression-free survival of the patients treated with cisplatin and methotrexate was 23.2 months. Patients treated with MVEC chemotherapy had a median Progression-free survival of 22.5 months, with a hazard ratio of 0.953 (95% CI: 0.684-1.327) and a p-value of 0.774. The evaluation of overall survival (OS), cancer-specific survival (CSS) and time to progression (TTP) of both therapy arms yielded similar results, so that the therapeutic effectiveness of the two therapeutic approaches occurred to be equivalent. However, the log-rank test did not reveal any significant results in any of the end-of-survival times. In contrast to the primary evaluation of the 2005 study data, a log-rank test for equivalence was not possible when analyzing the current follow-up data, so that only a significance test for a difference in survival could be carried out. In this context, the insignificant results for the non different or equivalent survival data were to be expected. In terms of toxicity, significantly fewer leukocytopenias (WHO grade 3/4) and a lower rate of alopecia was observed in patients receiving CM therapy. In addition, as part of a multivariate analysis the number of platelets was classified as an independent prognostic factor for progression-free survival. Our analysis revealed that patients with preoperatively higher platelet counts had a significantly longer progression-free survival. Overall, the current data supports the perception of 2005 that CM can be considered as an equal effective and better tolerated alternative to the M-VEC therapy, which at that time represented the therapy standard for treatment of invasive bladder cancer