Bitte benutzen Sie diese Referenz, um auf diese Ressource zu verweisen:
doi:10.22028/D291-40054
Titel: | Cross-talk zwischen Aryl-Hydrocarbon (AhR)- und Vitamin D (VDR)-Rezeptor-Signalwegen in präkanzerösen und malignen humanen Keratinozyten |
VerfasserIn: | Christofi, Christoforos |
Sprache: | Deutsch |
Erscheinungsjahr: | 2022 |
Erscheinungsort: | Homburg/Saar |
DDC-Sachgruppe: | 610 Medizin, Gesundheit |
Dokumenttyp: | Dissertation |
Abstract: | Neuere Forschungsergebnisse zeigen, dass die solare Ultraviolett (UV)-B-Strahlung zwar
einerseits als toxischer Umweltfaktor und komplettes Karzinogen einen Hauptrisikofaktor für
die Entstehung von Hautkrebs darstellt, andererseits über die Induktion der kutanen Synthese
von bestimmten Photoprodukten aber auch vor Hautkrebs schützen kann. UV-B-Strahlung
induziert in der Haut die Bildung von Vitamin D und von zahlreichen seiner Derivate, darunter
1,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)2D3, Calcitriol), die aktive Vitamin D3 Form. Neben der
Regulation wichtiger zellulärer Prozesse, darunter Proliferation und Differenzierung, hemmt
1,25(OH)2D3 in der Haut das Wachstum des Plattenepithelkarzinoms und seiner Vorstufen. Es
entfaltet seine biologische Funktion durch Bindung an den Vitamin D-Rezeptor (VDR), dem in
der Haut folgerichtig eine Funktion als Tumorsuppressor zugeschrieben wird, und wird durch
dessen Zielgen Cytochrom P450 24A1 (CYP24A1) metabolisiert und inaktiviert. In den letzten
Jahren wurde gezeigt, dass bestimmte Vitamin D Derivate ihre biologische Wirkung nicht
ausschließlich über den klassischen VDR, sondern auch über Bindung und Aktivierung von
Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR) und anderen Rezeptormolekülen ausüben. Aktuelle
wissenschaftliche Erkenntnisse sprechen für eine funktionelle Interaktion zwischen AhR- und
VDR-Signalwegen bei zahlreichen Stoffwechselvorgängen sowie der Photokarzinogenese.
Die UV-induzierte Stressreaktion der menschlichen Haut wird zum Teil durch den AhR
vermittelt, der im Zellkern sein Prokarzinogen-aktivierendes Zielgen Cytochrom P450 1A1
(CYP1A1) und in der Zellmembran die pro-inflammatorische Cyclooxygenase-2 (COX-2)
aktiviert. Ziel dieser Arbeit war es Erkenntnisse über die Interaktion der VDR- und AhR-Signalwege bei der Photokarzinogenese der Haut zu gewinnen. Zunächst analysierten wir in-vitro die Effekte der Behandlung mit UV-B-Strahlung und 1,25(OH)2D3 auf die mRNA-Expression von Mitgliedern der AhR- und VDR-Signalwege. Als Zellkulturmodell wählten wir humane HaCaT- und SCL-1-Keratinozyten, die phänotypische Merkmale verschiedener Stadien des Mehrschrittmodells der Hautkarzinogenese aufweisen. In unbehandelten HaCaT-Zellen war die Expression von AhR und CYP1A1 stärker und von COX-2, VDR und CYP24A1
schwächer als in unbehandelten SCL-1-Zellen. In HaCaT-Keratinozyten stimulierte UV-B die
Expression von CYP1A1 deutlich stärker, und die von COX-2 schwächer als 1,25(OH)2D3. In
SCL-1-Zellen zeigten sich teilweise entgegengesetzte Ergebnisse. In diesen Zellen stimulierte
UV-B die Expression von COX-2 deutlich stärker, und die von CYP1A1 schwächer als
1,25(OH)2D3. In SCL-1-Zellen wirkte UV-B additiv auf die 1,25(OH)2D3-induzierte CYP1A1-
Expression. In HaCaT-Zellen wirkte UV-B auf die 1,25(OH)2D3-bedingte COX-2-Stimulation
synergistisch. CYP24A1 wurde sowohl in HaCaT- als auch in SCL-1-Zellen ausschließlich
durch 1,25(OH)2D3, nicht aber durch UV-B-Strahlung, hochreguliert. Diese 1,25(OH)2D3-
vermittelte Stimulation der CYP24A1 wurde in SCL-1-Zellen, aber nicht in HaCaT-Zellen, durch eine nachfolgende UV-B-Bestrahlung verstärkt. Kurz zusammengefasst konnten wir in
unterschiedlichen Stadien der Photokarzinogenese zwei verschiedene Signalwege für Vitamin
D Derivate nachweisen, die durch den klassischen VDR sowie den AhR vermittelt, und
Stadium- und Zelltyp-abhängig differentiell reguliert werden. Unsere Ergebnisse sprechen für
eine Beteiligung und funktionelle Interaktion dieser Signalwege bei der Photokarzinogenese
der Haut, deren genaue Relevanz in zukünftigen Untersuchungen geklärt werden muss.
Außerdem konnten nicht alle Effekte der UV-Strahlung auf die Signalwege auf die UV-induzierte Bildung von 1,25(OH)2D3 zurückgeführt werden, da UV-B-Strahlung verglichen mit 1,25(OH)2D3 zusätzliche Effekte zeigte. Ob andere Wirkungen der zahlreichen UV-B-induzierten Vitamin D Derivate auf die menschliche Gesundheit durch orale Aufnahme kompensiert werden können bleibt jedoch noch offen. Recent research shows that while solar ultraviolet (UV)-B radiation is a major risk factor for skin cancer development as a toxic environmental factor and complete carcinogen, it may also protect against skin cancer via induction of cutaneous synthesis of certain photoproducts. UV-B radiation induces the formation of vitamin D and numerous of its derivatives in the skin, including 1,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)2D3, calcitriol), the active vitamin D3 form. In addition to regulating important cellular processes, including proliferation and differentiation, 1,25(OH)2D3 inhibits the growth of squamous cell carcinoma and its precursors in the skin. It exerts its biological function by binding to the vitamin D receptor (VDR), which is logically thought to function as a tumor suppressor in skin, and is metabolized and inactivated by its target gene cytochrome P450 24A1 (CYP24A1). In recent years, it has been shown that certain vitamin D derivatives exert their biological effects not exclusively via the classical VDR, but also via binding and activation of aryl hydrocarbon receptor (AhR) and other receptor molecules. Current scientific evidence suggests a functional interaction between AhR and VDR signaling pathways in numerous metabolic processes as well as photocarcinogenesis. The UV-induced stress response of human skin is mediated in part by the AhR, which activates its pro-carcinogen-activating target gene cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) in the nucleus and the pro-inflammatory cyclooxygenase-2 (COX-2) in the cell membrane. The aim of this work was to gain insights into the interaction of the VDR and AhR signaling pathways in skin photocarcinogenesis. First, we analyzed in vitro the effects of treatment with UV-B radiation and 1,25(OH)2D3 on mRNA expression of members of the AhR and VDR signaling pathways. We chose human HaCaT and SCL-1 keratinocytes, which exhibit phenotypic features of different stages of the multistep model of skin carcinogenesis, as cell culture models. In untreated HaCaT cells, the expression of AhR and CYP1A1 was stronger and of COX-2, VDR, and CYP24A1 weaker than in untreated SCL-1 cells. In HaCaT keratinocytes, UV-B stimulated the expression of CYP1A1 significantly stronger, and that of COX-2 weaker than 1,25(OH)2D3. In SCL-1 cells, partially opposite results were seen. In these cells, UV-B stimulated the expression of COX-2 significantly stronger, and that of CYP1A1 weaker than 1,25(OH)2D3. In SCL-1 cells, UV-B had an additive effect on 1,25(OH)2D3-induced CYP1A1 expression. In HaCaT cells, UV-B acted synergistically on 1,25(OH)2D3-induced COX-2 stimulation. CYP24A1 was upregulated exclusively by 1,25(OH)2D3, but not by UV-B, in both HaCaT and SCL-1 cells. This 1,25(OH)2D3-mediated stimulation of CYP24A1 was enhanced by subsequent UV-B irradiation in SCL-1 cells but not in HaCaT cells. Briefly, we demonstrated two distinct signaling pathways for vitamin D derivatives at different stages of photocarcinogenesis, mediated by the classical VDR as well as the AhR, and differentially regulated in a stage- and cell type-dependent manner. Our results suggest an involvement and functional interaction of these signaling pathways in skin photocarcinogenesis, the exact relevance of which needs to be clarified in future studies. Moreover, not all effects of UV radiation on signaling pathways could be attributed to UV-induced formation of 1,25(OH)2D3, because UV-B radiation showed additional effects compared with 1,25(OH)2D3. However, whether other effects of the numerous UV-B-induced vitamin D derivatives on human health can be compensated by oral intake remains to be seen. |
DOI der Erstveröffentlichung: | https://doi.org/10.21873/anticanres.16014 |
URL der Erstveröffentlichung: | https://ar.iiarjournals.org/content/42/10/5049 |
Link zu diesem Datensatz: | urn:nbn:de:bsz:291--ds-400543 hdl:20.500.11880/38054 http://dx.doi.org/10.22028/D291-40054 |
Erstgutachter: | Reichrath, Jörg |
Tag der mündlichen Prüfung: | 13-Jun-2023 |
Datum des Eintrags: | 16-Jul-2024 |
Fakultät: | M - Medizinische Fakultät |
Fachrichtung: | M - Dermatologie |
Professur: | M - Prof. Dr. Thomas Vogt |
Sammlung: | SciDok - Der Wissenschaftsserver der Universität des Saarlandes |
Dateien zu diesem Datensatz:
Datei | Beschreibung | Größe | Format | |
---|---|---|---|---|
Dissertation Christoforos Christofi (Online Version SciDok).pdf | Dissertation zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität des Saarlandes | 5,24 MB | Adobe PDF | Öffnen/Anzeigen |
Alle Ressourcen in diesem Repository sind urheberrechtlich geschützt.