Identification of miRNAs as master regulators of aging signatures

Abstract

Molecular mechanisms of organismal and cellular aging are only partially elucidated to this date. Previous studies have focused on understanding the changes in the coding transcriptome over the lifespan. We analyzed 771 samples from 16 different organs over ten time points to construct a comprehensive body-wide expression map of non-coding RNA to fill the existing knowledge gap for this layer of RNA diversity. Within individual tissues, local aging microRNAs (miRNAs) were identified, exhibiting specific alterations in their expression patterns as part of an organspecific signature in aging. Additionally, eight global aging miRNAs were identified, five of them displayed a continuous increase in expression across all organs over time (miR-29a-3p, miR-29c-3p, miR-155-5p, miR-184-3p, and miR-1895), while the remaining three (miR-300-3p, miR-487b-3p, and miR-541-5p) showed a continuous decrease in expression. MiRNAs interact with coding mRNAs through complementary base pairing, thereby regulating gene expression. The previously published dataset of coding RNAs was utilized to identify novel target mRNAs of the global aging miRNAs, along with their overarching pathway structures. These analyses revealed that aging miRNAs regulate well-known aging pathways, such as extracellular matrix organization. The identified alterations in the expression of global aging miRNAs were reversed organ-specifically in the context of the aging intervention known as heterochronic parabiosis. In this intervention a young and an old mouse share a circulatory system. Systemic factors influencing aging processes can be investigated, as positive rejuvenation effects have been observed in old animals subjected to this treatment. Furthermore, global aging miRNAs are more abundantly expressed in the blood compared to local aging miRNAs. These results suggest that changes in the expression of global aging miRNAs have a causal impact on aging processes. Moreover, similar trends in region-specific miRNA alterations during aging were observed in a regionally segmented brain atlas.

Um die Expressionsmuster der nicht-kodierenden RNAs, speziell der microRNAs während des Alterungsprozesses, zu entschlüsseln wurden Daten über die gesamte Lebensspanne der Maus aus 16 verschiedenen Organen gesammelt und analysiert. In den einzelnen Geweben konnten lokale Alterungs-miRNAs identifiziert werden, deren Expressionsmuster sich spezifisch in einer organ-eigenen Signatur im Alter verändern. Es wurden außerdem acht globale Alterungs-miRNAs identifiziert, wobei fünf davon einen kontinuierlichen Anstieg ihrer Expression über die Zeit in allen Organen zeigen (miR-29a-3p, miR-29c-3p, miR-155-5p, miR-184-3p und miR-1895) und die anderen drei (miR-300-3p, miR-487b-3p und miR-541-5p) einen kontinuierlichen Abfall ihrer Expression zeigen. Bekanntermaßen interagieren miRNAs mit den kodierenden mRNAs durch komplementäre Basenbindung und regulieren dadurch die Genexpression. Der bereits publizierte Datensatz der kodierenden RNAs wurde genutzt, um neue Target-mRNAs der globalen Alterungs-miRNAs sowie deren übergeordnete Pathway-Strukturen zu identifizieren. Diese Analysen zeigen, dass die Alterungs-miRNAs bekannte Alterungs- Pathways, wie zum Beispiel die extrazelluläre Matrixorganisation regulieren. Es konnte nachgewiesen werden, dass die identifizierten Veränderungen der Expression von Alterungs-miRNAs organspezifisch umkehrbar sind in der Alterungsinterventionsmethode der „hetereochronischen Parabiose“. Diese Intervention, in der eine junge und eine alte Maus einen Blutkreislauf teilen, wird genutzt, um systemische Faktoren zu erforschen, die Alterungsprozesse beeinflussen, da positive Auswirkungen der Verjüngung bei alten Tieren mit dieser Behandlung festgestellt werden konnten. Außerdem sind die globalen Alterungs-miRNAs im Blut stärker exprimiert als die lokalen Alterungs-miRNAs. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Veränderungen in der Expression der globalen Alterungs-miRNAs einen kausalen Einfluss auf Alterungsprozesse haben. Außerdem konnte in einem regionsspezifisch aufgeschlüsselten Gehirn Atlas ähnliche Trends zu regionsspezifischen miRNA Veränderungen im Alter festgestellt werden.