Nebenwirkungs- und Sekundärkrebs-Risiko bei der perkutanen und brachytherapeutischen Bestrahlung des Mammakarzinoms

Abstract

Hintergrund: Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung der Frau. Mit dem Bestreben, eine immer geringe invasive Therapie zu ermöglichen, rückt die brusterhaltene Therapie mit adjuvanter Bestrahlung weiter in den Mittelpunkt der Therapieoptionen. Dabei wird in der gängigen Routine, neben älteren Verfahren wie bspw. der dreidimensional geplanten, konformalen Radiotherapie (3D-CRT), zunehmend die neuere und stärker rechner- und algorithmusgestütze, intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) eingesetzt. Überdies hat sich für die Steigerung der lokoregionären Tumorkontrolle das Einbringen einer zusätzlichen Bestrahlungsdosis im Tumorbett etabliert, beispielsweise durch einen perkutanen Boost oder eine kathetergestützte Brachyboost(BB)-Therapie. Um das Risiko für kurz- und langfristige strahlenbedingte Nebenwirkungen im tumorumgebenden Normalgewebe oder eines Sekundärkrebs zu minimieren, ist eine Anforderung an die Bestrahlungsplanung fallabhängig das geeignetste Bestrahlungsverfahren auszuwählen. Methodik: Im Rahmen der Forschungsstudie wurden retrospektiv verschiedene Bestrahlungsszenarien aus IMRT und 3D-CRT in Kombination mit einem sequentiellen Boost (SB), simultan integrierten Boost (SIB) oder interstitiellen BB anhand von 38 Bestrahlungsplänen für Mammakarzinome der linken weiblichen Brust miteinander verglichen. Es erfolgte eine dosimetrische Analyse der Risikoorgane Herz, linke Lunge, rechte Lunge, gesamte Lunge und rechte Brust. Die Dosiswerte für den Hochdosisbereich bzw. innerhalb des Strahlenfeldes wurden mittels der Bestrahlungsplanungssoftware Pinnacle 16.2. erhoben. Im Niedrigdosisbereich bzw. außerhalb des Strahlenfeldes wurden Thermolumineszenzdosimeter(TLD)-Messungen an einem anthropomorphen Phantom durchgeführt. Für die Verfahren mit BB wurden hierfür von zwei Patientinnen zwei Brustaufsätze mittels eines eigens erstellten 3D-Druck-Procederes angefertigt. Auf Grundlage der erhobenen Dosiswerte erfolgte die Berechnung des Nebenwirkungsrisikos im Normalgewebe für die Endpunkte „SWOG Strahlenpneumonitis Grad ≥ 2“ und „symptomatische Strahlenpneumonitis“ für die linke und gesamte Lunge mittels des NTCP- Modells von Lyman-Kutcher-Burman (LKB). Der Endpunkt „großes koronares Ereignis“ für das Herz wurde anhand der Formel von Darby et al. berechnet. Das Sekundärkrebsrisiko der linken und rechten Lunge sowie der rechten Brust wurde mittels des „full model“ nach Schneider et al. ermittelt und der Grad einer Strahlendermatitis gemäß der CTCAE anhand der ärztlichen Dokumentation erhoben. Ergebnisse: Allgemein hängen die Ergebnisse von der Kombination aus primärer Ganzbrustbestrahlung und Boost-Technik ab. Die Wahrscheinlichkeiten für Komplikationen im Normalgewebe für die verschiedenen Endpunkte liegen in der Größenordnung: 1 - 2% (symptomatische Strahlenpneumonitis, linke Lunge), 2 - 3% (symptomatische Pneumonitis, gesamte Lunge) und 1 - 2% (Strahlenpneumonitis Grad ≥ 2, gesamte Lunge). Das zusätzliche relative Risiko für das Auftreten eines großen koronaren Ereignisses liegt zwischen +25% und +35%. Das Sekundärkrebsrisiko im Strahlenfeld für die linke Lunge liegt bei Bestrahlung im Alter von 55 Jahren 20 Jahre nach Exposition bei etwa 40-55 pro 10.000 person years (PY) und nach 40 Jahren bei etwa 115-155 pro 10.000 PY. Für den Bereich außerhalb des Strahlenfeldes ergaben die Berechnungen für die rechte Lunge Werte von etwa 3-5 pro 10.000 PY bzw. 8-14 pro 10.000 PY und für die rechte Brust Werte von etwa 5-7 pro 10.000 PY bzw. 7-10 pro 10.000 PY. Hinsichtlich des klinischen Hautbefundes wurde in allen Fällen eine Strahlendermatitis beschrieben. Dabei zeigte sich eine Dermatitis Grad 1 bei 12 von 38 Patientinnen (12/38), eine Dermatitis Grad 1 - 2 bei 13/38, eine Dermatitis Grad 2 bei 11/38 und eine Dermatitis Grad 3 bei 2/38 Patientinnen. Schlussfolgerung: Insgesamt zeigten sich die Szenarien mit 3D-CRT in allen untersuchten Endpunkten vorteilhafter als jene mit IMRT. Gleiches gilt für die Verfahren mit BB gegenüber Verfahren mit perkutanem Boost. Am günstigsten erwies sich die Kombination aus 3D-CRT + BB. Damit schneidet das vermeintlich ältere Verfahren bezüglich der Nebenwirkungen und geschätzten Sekundärkrebsrate im Vergleich zum neueren Verfahren der IMRT besser ab, wobei Unterschiede in der Abdeckung des Zielvolumens hier nicht untersucht werden konnten. Für die Anwendung von Boost-Konzepten bleibt auf Grund einer begrenzten Datenlagen in der verfügbaren Literatur offen, in welchem Patientinnen-Szenario welches Boost-Konzept zu empfehlen ist. Weitere Studien sind somit nötig. Dabei könnte das vorgestellte 3D-Druck-Prozedere zur Herstellung von anatomisch individuellen Brustaufsätzen neue Möglichkeiten in Methodik und Studiendesign bieten

Background: Breast cancer is the most common form of cancer in women. With a trend towards less invasive therapies, breast-conserving therapy with adjuvant radiation is increasingly becoming the treatment of choice where possible. Present-day radiotherapy practice includes well established traditional techniques such as 3D-conformal radiation therapy (3D-CRT), as well as the newer and more computer-optimized intensity-modulated radiotherapy (IMRT). In addition, dose escalation of the tumour bed by means of a percutaneous boost or an interstitial, catheter-based brachytherapy boost (BB), has been shown to increase the locoregional tumor control. One requirement of radiation planning is to select the individually most suitable radiation method depending on the case in order to minimise the risk of short- and long-term radiation-related side effects or secondary cancer in the tumour-surrounding normal tissue. Methods: In this research study, different irradiation scenarios of IMRT and 3D-CRT in combination with a sequential, simultaneously integrated or interstitial brachytherapy boost were retrospectively compared on the basis of 38 treatment plans for breast carcinomas of the left female breast. A dosimetric analysis of the organs at risk: heart, left lung, right lung, total lung and right breast was performed. The dose values for the high-dose range or „in-field“ region were read from the treatment planning system Pinnacle 16.2; in the low-dose range or „out-of-field“ region, TLD measurements were performed on an anthropomorphic phantom. For the treatments with brachyboost, two breast attachments were manufactured for two representative patients using a specially created 3D printing procedure. Based on the collected dose values, the risk of side effects in normal tissue was calculated for the endpoints "SWOG radiation pneumonitis grade ≥ 2" and "symptomatic radiation pneumonitis" for the left and whole lung adopting the Lyman-Kutcher-Burman (LKB) NTCP-model. The endpoint "major coronary event" for the heart was calculated using the formula of Darby et al. The secondary cancer risk of the left and right lung as well as the secondary cancer risk for the right breast was determined employing the "full model" according to Schneider et al. and the degree of radiation dermatitis according to the CTCAE was assessed from the medical records. Results: In general, the results depend on the combination of primary whole breast irradiation and boost technique. The normal tissue complication probabilities (NTCP) are in the order of: 1-2% (symptomatic radiation pneumonitis, left lung), 2-3% (symptomatic pneumonitis, whole lung) and 1-2% (radiation pneumonitis grade ≥ 2, whole lung). The additional relative risk for the occurrence of a major coronary event is between +25% and +35%. The secondary cancer risk in the „in-field“ region for the left lung for radiation treament age 55 years is about 40-55 per 10.000 person-years (PY) 20 years after exposure and about 115-155 per 10.000 PY for 40 years after exposure. For the „out-of-field“ region, the modelled values range around 3-5 per 10.000 PY and 8-14 per 10.000 PY for the right lung and about 5-7 per 10.000 PY and 7-10 per 10.000 PY for the right breast. With regard to the clinical skin condition, radiation dermatitis was described in all cases. Dermatitis grade 1 was found in 12 of 38 patients (12/38), dermatitis grade 1-2 in 13/38, dermatitis grade 2 in 11/38 and dermatitis grade 3 in 2/38 patients. Conclusion: Overall, the scenarios involving whole-breast treatment with 3D-CRT were more beneficial than the procedures with IMRT in all endpoints investigated. The same applies to the procedures with brachytherapy compared to procedures with percutaneous boost. The combination of 3D-CRT + BB was the most favourable. This implies an advantage for the seemingly older 3D-CRT technique in comparison with the modern IMRT technique regarding treatment-related sequela and secondary cancer risk, while keeping in mind that differences in target coverage were not included in the analysis. For the application of boost concepts, it ultimately remains open in which patient scenario which boost concept is to be recommended due to a paucity of data in the available literature. Further studies are therefore needed. Thereby the presented 3D printing procedure for the production of anatomically individual breast attachments could offer new possibilities in methodology and study design.