Discovery and structure elucidation of natural products from underexplored bacterial species

Abstract

Natural products are a valuable source for the discovery and development of therapeutic agents exhibiting unique structural features and intriguing bioactivities. This thesis utilised different contemporary approaches to explore under-investigated bacterial taxa to discover both novel chemistry and bioactivities. A bioactivity-guided workflow on the strain Sorangium cellulosum So ce1875 led to the discovery of a new sub-family of cytotoxic disorazoles, named disorazole Z. In addition to the comprehensive elucidation of their chemical structure, studies on the mode of action, biosynthesis and heterologous expression are presented. The strain Cystobacter sp. SBCb004 was explored following a genome- and metabolome-guided approach leading to new ajudazol congeners and previously unknown cystopipecotides, which harbour an unprecedented 5-hydroxyl-6-hydroxymethylpipecolic acid (HHMPA) building block. Both compound families were investigated regarding their structure and biosynthesis. Finally, alteration of cultivation modalities and media composition revealed differential regulation of the production of several compounds in Zooshikella marina sp. Uxx12806. Thereby, a novel compound family was discovered, named zoomarinepanes, exhibiting an intriguing imidazo[1,2-a]azepin amine moiety. The chemical structure was elucidated and a biosynthetic pathway was proposed.

Naturstoffe sind eine wertvolle Quelle für die Entdeckung und Entwicklung von Wirkstoffen mit einzigartigen strukturellen Merkmalen und faszinierenden Bioaktivitäten. In dieser Arbeit wurden verschiedene zeitgemäße Ansätze zur Erforschung unzureichend untersuchter bakterieller Taxa verwendet, um sowohl neue chemische Strukturen als auch Bioaktivitäten zu entdecken. Ein bioaktivitätsgeleiteter Ansatz mit dem Stamm Sorangium cellulosum So ce1875 führte zur Entdeckung einer neuen Unterfamilie zytotoxischer Disorazole mit der Bezeichnung Disorazol Z. Neben der umfassenden Aufklärung ihrer chemischen Struktur werden auch Studien zur Wirkungsweise, Biosynthese und heterologen Expression vorgestellt. Der Stamm Cystobacter sp. SBCb004 wurde nach dem Genom- und Metabolom-geleiteten Ansatz erforscht, der zu neuen Ajudazol-Verbindungen und bisher unbekannten Cystopipecotiden führte, die einen einzigartigen 5-Hydroxyl-6-hydroxymethylpipecolsäure-Baustein enthalten. Beide Verbindungsfamilien wurden hinsichtlich ihrer Struktur und Biosynthese untersucht. Schließlich zeigte die Veränderung der Kultivierungsbedingungen und der Medienzusammensetzung eine differentielle Regulierung der Produktion verschiedener Verbindungen in Zooshikella marina sp. Uxx12806. Dabei wurde eine neue Verbindungsfamilie entdeckt, die Zoomarinepane genannt werden und eine faszinierende Imidazo[1,2-a]azepin-amin-Einheit aufweisen. Die chemische Struktur wurde aufgeklärt und es wurde ein Biosyntheseweg vorgeschlagen.