Die Rolle von Dickkopf-3 als Mediator einer reziproken Organschädigung von Lunge und Niere

Abstract

Zusammenfassung Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und die chronische Nierenerkrankung (CKD) stellen als Erkrankungen eine wesentliche Belastung der Gesundheitssysteme weltweit dar. Ein Hauptgrund dafür ist die weltweit zunehmende Prävalenz. Beide Entitäten sind assoziiert mit einer hohen Komplikations- und Sterberate sowie dem Auftreten von Komorbiditäten. Trotz dieser massiven Einflüsse auf das Gesundheitssystem sind die Zusammenhänge zwischen Erkrankungen der Lungen und denen der Nieren nicht hinreichend untersucht. Somit ist es unklar, ob eine Abnahme der Nierenfunktion bei Patienten mit COPD eine Progredienz der COPD verursachen kann und vice versa. Das Protein Dickkopf-3 wurde bereits als wichtiger Mediator der renalen Fibrose identifiziert. Im Zuge dieser Erkenntnisse ergibt sich die Vermutung, dass DKK3 an pathophysiologischen Prozessen zwischen COPD und CKD beteiligt sein könnte. In dieser Studie wurde der Einfluss von Nierenerkrankungen auf die Lungenfunktion anhand der DKK3 Expression untersucht. Dies geschah in zwei Schritten. Zunächst wurde im Tierexperiment an Mäusen eine kombinierte Nieren- und Lungenschädigung hervorgerufen zur Beurteilung des Einflusses einer Nierenschädigung auf die Funktion der Lungen. In einem zweiten Schritt wurde die Urin- DKK3-Konzentration von COPD-Patienten der COSYCONET Kohorte gemessen, um das Risiko einer Progression der COPD bei gleichzeitigem Vorliegen einer CKD zu kalkulieren. Hierfür wurden C57Bl/6J und Dkk3-/- Mäuse verschiedenen Schädigungsmodellen zugeführt, um die Auswirkungen einer CKD auf die COPD zu erfassen. In den Versuchstieren wurde entweder eine CKD mittels Adenindiät oder eine COPD durch Rauchexposition induziert. Eine dritte Gruppe wurde sowohl der Adenindiät als auch einer Rauchexposition - zur Simulation einer kombinierten Lungen- und Nierenschädigung - ausgesetzt. Bei den Versuchstieren, die einer kombinierten Lungen- und Nierenschädigung zugeführt wurden, war eine deutliche Zunahme systemischer und pulmonaler Inflammation zu beobachten im Gegensatz zu den Ergebnissen bei alleiniger Rauchexposition. Umgekehrt konnte ein Zusammenhang zwischen Zigarettenrauchexposition und der vermehrten Expression von DKK3 und damit auch auf die Zunahme renaler Fibrose festgestellt werden. Der DKK3-Knockout reduzierte sowohl die renale Schädigung als auch die pulmonale Inflammation. Nachfolgend wurde die Konzentration von DKK3 im Urin von Probanden der COPD-Kohorte COSYCONET gemessen, um die Progression der COPD in Bezug auf die Nierenfunktion abschätzen zu können. Es zeigte sich, dass initial erhöhte Konzentrationen von DKK3 im Urin der Probanden mit einer Abnahme der Funktionsparameter FEV1 und eGFR im Follow-up assoziiert waren. Weiterhin waren höhere Ausgangskonzentrationen von DKK3 mit einem höheren Exazerbationsrisiko, einer Abnahme der körperlichen Belastungsfähigkeit und einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert. Diese Ergebnisse weisen nicht nur auf einen Zusammenhang zwischen Erkrankungen von Lungen und Nieren hin, sondern zeigen auch, dass eine Progression der CKD eine Verschlechterung der Lungenfunktion bedingen kann. Weiterhin wurde DKK3 als möglicher prädiktiver Marker für eine Progression der COPD bei gleichzeitig vorliegender CKD entdeckt. Dementsprechend könnte die Messung von DKK3 im Urin möglicherweise benutzt werden, um betroffene Patienten zu identifizieren und präventive Therapieansätze zu etablieren.

Abstract Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and chronic kidney disease (CKD) represent a major burden on healthcare systems worldwide. With steadily increasing prevalence throughout the world, both conditions are associated with a high frequency of complications and mortality, as well as the occurrence of comorbidities. Despite that substantial impact on healthcare systems, the pathophysiological relationship between lung and kidney failure remains widely undiscovered. Thus, it is unclear whether a decrease in kidney function in patients with COPD can cause worsening of lung function and vice versa. Recently, we found that Dickkopf-3 plays an important role in the development of kidney fibrosis and urinary DKK3 concentrations identify patients at risk for CKD progression. In this study, the role of urinary DKK3 as a marker for reciprocal lung and kidney injury was explored. In animal experiments, C57Bl/6J and Dkk3-/- mice were used in four experimental groups. One group was exposed to cigarette smoke to induce lung dysfunction, another was fed with adenin to induce kidney failure. A third group was exposed to both, adenine diet and smoke exposure to create a combined animal model for lung and kidney failure. Lastly an untreated group on a standard diet and normal air acted as a control. We observed a significant increase in systemic and pulmonary inflammation in mice exposed to combined lung and kidney injury as compared to cigarette smoke exposure alone. Interestingly, there was evidence that cigarette smoke increases renal fibrosis by upregulating expression of DKK3. Knockout of DKK3 reduced kidney injury and pulmonary inflammation alike. In a second step, we measured urinary DKK3 concentrations in COPD patients of the COSYCONET cohort and assessed its association with changes of lung and kidney function (FEV1 and eGFR) over a follow-up of 37 months. We found that increased baseline concentrations of DKK3 in the urine of patients were associated with declining FEV1 and eGFR. Besides that, higher baseline urinary DKK3 concentrations predicted a higher risk of exacerbation and declining exercise capacity. In line with these findings, high baseline DKK3 was also associated with higher mortality in patients of COSYCONET cohort. These findings provide strong evidence of a link between lung and kidney disease and that progressive kidney failure causes subsequent worsening of pulmonary function. These results suggest, that assessing urinary DKK3 may be useful to identify COPD patients at high risk for progression for both conditions. Accordingly, DKK3 could be used to establish possible preventive strategies for these patients in the future.