Pharmakologische Inhibierung der TRPM8- und TRPV1- induzierten Genexpression

Abstract

Die transienten Rezeptorpotential (TRP)-Kanäle TRPM8 und TRPV1 werden durch diverse Stimuli aktiviert. Dazu gehören kalte sowie heiße Temperaturen und spezielle chemische Verbindungen wie Menthol oder Capsaicin. Die Kanalproteine sind an der Pathogenese verschiedener Erkrankungen beteiligt und daher von besonderer klinischer Relevanz. Die weitere Erforschung der Kanalproteine ist daher notwendig, um mithilfe geeigneter Antagonisten zukünftig auch konkrete Behandlungsansätze an TRP-Kanälen zu realisieren zu können. Um die biologische Wirksamkeit der in Frage kommenden Antagonisten zu überprüfen, wurde hier die Aktivität des Transkriptionsfaktors AP-1 gemessen, nachdem bereits gezeigt werden konnte, dass dieser nach Gabe von bekannten Agonisten der jeweiligen Kanäle, wie etwa Icilin für TRPM8 oder Capsaicin für TRPV1, hochreguliert wurde. Die Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen BCTC, Clotrimazol, RQ-00203078, Progesteron, Pregnenolon und TCI 2014 die TRPM8-induzierte intrazelluläre Signalkaskade hemmen. Spezifisch für den TRPM8-Kanal war dabei nur die Verbindung RQ-00203078. Für den TRPV1-Kanal wurde in der vorliegenden Arbeit gezeigt, dass die Verbindungen BCTC, Clotrimazol, Progesteron und Pregnenolon in unterschiedlichem Ausmaß die TRPV1-induzierte intrazelluläre Signalkaskade hemmten.

The transient receptor potential (TRP) channels TRPM8 and TRPV1 are activated by various stimuli including cold or hot temperatures, chemical compounds such as menthol or capsaicin and other compounds. The channel proteins are involved in the development of various diseases and are therefore of particular clinical relevance. Further research into the channel proteins is therefore necessary in order to be able to discover specific treatment approaches on TRP channels in the future with the help of suitable antagonists. To test the biological efficacy of the antagonists in question, the activity of the transcription factor AP-1 was measured, after it had already been shown that it is upregulated after administration of icilin or capsaicin, known agonists of the TRPM8 and TRPV1 channels, respectively. The results show that the compounds BCTC, clotrimazole, RQ-00203078, progesterone and TC-I 2014 inhibit the TRPM8-induced intracellular signalling cascade. Specific for the TRPM8-channel was only the compound RQ-00203078. For the TRPV1 channel I could show that the compounds BCTC and clotrimazole inhibited the TRPV1-induced intracellular signalling cascade. Further insights were gained for the effect of progesterone and pregnenolone. Progesterone blocked the TRPV1-induced signalling cascade. Pregnenolone showed an inhibitory effect on the signalling cascades triggered by the stimulation of TRPM8 and TRPV1 channels in the cells.