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doi:10.22028/D291-38152
Titel: | Die Rolle von Interleukin-1α bei kardiovaskulären Erkrankungen |
VerfasserIn: | Küting, Fabienne Sabrina |
Sprache: | Deutsch |
Erscheinungsjahr: | 2022 |
Erscheinungsort: | Homburg/Saar |
DDC-Sachgruppe: | 000 Allgemeines, Wissenschaft 610 Medizin, Gesundheit |
Dokumenttyp: | Dissertation |
Abstract: | Die koronare Herzerkrankung (KHK) zählt weltweit zu den häufigsten Todesursachen und verursacht enorme Kosten in unserem Gesundheitssystem. Aufgrund des demographischen Wandels wird in den nächsten Jahren mit einem weiteren Anstieg der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität gerechnet. Die Atherosklerose gilt als Ursache von kardiovaskulären Erkrankungen. Durch intensive Forschungen wurde belegt, dass sie nicht einfach eine Folge passiver Lipideinlagerungen in der Gefäßwand ist. Vielmehr haben das Immunsystem und
eine chronische, systemische Inflammationsreaktion entscheidenden Einfluss auf die Atherogenese. Proinflammatorische Zytokine, vor allem Interleukine, sind an der Initiierung und Aufrechterhaltung der Entzündungskaskade beteiligt. Bisherige Studien befassten sich vor allem mit den Effekten von IL-1β, während der Einfluss von IL-1α weitestgehend unerforscht blieb.
Ziel dieser Arbeit war es daher die Rolle von IL-1α als Mediator der Leukozyten-Endotheladhäsion und Inflammation bei kardiovaskulären Erkrankungen zu untersuchen. Die Adhäsion von Leukozyten an das geschädigte Endothel sowie deren Transmigration gilt dabei als entscheidender erster Schritt in der Entstehung der Atherosklerose.
Dazu wurde die Rolle von IL-1α bei der Leukozyteninfiltration in entzündetem Gewebe, im Bereich einer Endothelschädigung sowie nach einem experimentell induzierten Myokardinfarkt mittels Vergleich von WT- und Il1a-/- Mäusen untersucht. Zusätzlich erfolgte eine Analyse der Stimuli zur Steigerung der Oberflächenexpression und Sekretion von IL-1α bzw. zur Induktion der Leukozyten-Endotheladhäsion mittels VCAM-1. Die Versuchsergebnisse zeigen, dass IL-1α und nicht IL-1β Mediator der Leukozyten-Endotheladhäsion ist. Diverse Stimuli wie Oxalat oder Ölsäure führen zu einer signifikant gesteigerten Expression und Sekretion von IL-1α aus Monozyten. IL-1α fungiert jedoch nicht nur selbst als Zelladhäsionsmolekül. Es stimuliert auch die endotheliale Expression von VCAM-1 zur Adhäsion zirkulierender Leukozyten. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Expression von IL-1α im infarzierten Areal des Herzens signifikant höher ist als in nicht-ischämischen Bereichen. IL-1α wurde somit als Treiber der myokardialen Inflammation und Schädigung nach einem akuten Myokardinfarkt
identifiziert. Die Ergebnisse legen nahe, dass eine therapeutische Inhibition von IL-1α als zentralem Regulator der Leukozyten-Endotheladhäsion eine vielversprechende anti inflammatorische Therapiestrategie darstellt. Coronary heart disease (CHD) is one of the leading causes of death worldwide and generates enormous costs in our healthcare system. Due to demographic change, a further increase in in cardiovascular morbidity and mortality is expected in the coming years. Atherosclerosis is considered to be the cause of cardiovascular diseases. Intensive research has demonstrated that it is not simply a consequence of passive lipid deposition in the vessel wall. Rather, the immune system and a chronic, systemic inflammatory response have a decisive influence on atherogenesis. Proinflammatory cytokines, especially interleukins, are involved in the initiation and maintenance of the inflammatory cascade. Previous studies mainly focussed on the effects of IL-1β, whereas the influence of IL-1α remained largely unexplored. Therefore, the aim of this work was to investigate the role of IL-1α as a mediator of leukocyte endothelial adhesion and inflammation in cardiovascular diseases. The adhesion of leukocytes to the inflamed endothelium as well as their transmigration is considered a crucial first step in the development of atherosclerosis. To this end, the role of IL-1α in leukocyte infiltration in inflamed tissue, in the area of endothelial injury and after experimentally induced myocardial infarction was investigated by comparing WT- and Il1a-/- mice. In addition, an analysis of stimuli to increase surface expression and secretion of IL-1α as well as to induce leukocyte endothelial adhesion by VCAM-1 was performed. The experimental results show that IL-1α, but not IL-1β, represents a mediator of leukocyte endothelial adhesion. A variety of stimuli such as oxalate or oleic acid lead to a significantly increased expression and release of IL-1α by monocytes, mediating their endothelial adhesion via IL-1R1. However, IL-1α not only serves as a cell adhesion molecule itself, it also stimulates endothelial expression of VCAM-1 for the adhesion of circulating leukocytes. Moreover, IL-1α expression was shown to be significantly higher in the area of myocardial infarction than in non-ischemic areas. IL-1α was thus identified as a key driver of myocardial inflammation and injury after acute myocardial infarction. The results suggest that therapeutic inhibition of IL-1α as a central regulator of leukocyte endothelial adhesion may represent a promising anti-inflammatory therapeutic strategy |
Link zu diesem Datensatz: | urn:nbn:de:bsz:291--ds-381529 hdl:20.500.11880/37006 http://dx.doi.org/10.22028/D291-38152 |
Erstgutachter: | Speer, Thimoteus |
Tag der mündlichen Prüfung: | 16-Nov-2022 |
Datum des Eintrags: | 30-Nov-2023 |
Fakultät: | M - Medizinische Fakultät |
Fachrichtung: | M - Innere Medizin |
Professur: | M - Dr. med. Dr. sc.nat. Timo Speer |
Sammlung: | SciDok - Der Wissenschaftsserver der Universität des Saarlandes |
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