Probing biological activities of RNA-binding proteins from bacterial and mammalian cells

Abstract

The growing danger of antimicrobial resistance and the ongoing fight against cancer present an immense challenge for public health. The need for new and innovative treatments is evident in both infection research and cancer therapy. This doctoral thesis focuses on two RNA-binding proteins as potential drug targets: The Carbon Storage Regulator System A (CsrA) in bacterial systems and the insulin like growth factor 2 (IGF2) mRNA binding proteins (IGF2BPs/IMPs) in mammalian systems. Within this work, the reasons behind selecting both proteins as promising targets for anti-virulence/cancer therapy are explained. Furthermore, the process of identifying of novel inhibitors against these targets through biophysical screening methods, followed by hit prioritization, medicinal chemistry optimization and validation via cell-based assays is described. The aim is to discover cell-active compounds suitable for initial proof-of-concept studies.

Die zunehmende Bedrohung durch antimikrobielle Resistenz und der fortlaufende Kampf gegen Krebs stellen immense Herausforderungen für das globale Gesundheitswesen dar. Die Dringlichkeit für neue und innovative Behandlungsmöglichkeiten zeigt sich sowohl in der Infektionsforschung als auch in der Krebstherapie. Diese Doktorarbeit konzentriert sich auf zwei RNA-bindende Proteine als Wirkstoffziele: Das Carbon Storage Regulator System A (CsrA) in bakteriellen Systemen und das Insulin-like growth factor 2 (IGF2) mRNA-bindende Proteine(IGF2BPs/IMPs) in Säugetiersystemen. Im Rahmen dieser Arbeit wird die Auswahl beider Proteine als vielversprechende Targets für Anti-Virulenz-/Krebstherapien erläutert. Des Weiteren wird der Prozess der Identifizierung neuartiger Inhibitoren gegen diese Proteine durch biophysikalische Screening-Methoden beschrieben, gefolgt von der Priorisierung der Hitverbindungen, der Optimierung mittels medizinischen Chemie und der Validierung über zellbasierte Assays. Das Ziel besteht darin, zellaktive Verbindungen zu finden, die sich für anfängliche Proof-of-Concept-Studien eignen.