Einzelnukleotidpolymorphismen des Vitamin-D-Systems sind nicht assoziiert mit Auftreten und Prognose des Malignen Melanoms

Abstract

Hintergrund: Das Maligne Melanom ist ein aggressiver Tumor mit hoher Mortalität in fortgeschrittenen Stadien. Ein Zusammenhang zwischen Auftreten und Prognose des Malignen Melanoms und dem Vitamin-D-Status ist bekannt. Neben weiteren Faktoren beeinflussen Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs), der für den klassischen Vitamin D Rezeptor (VDR) oder für andere wichtige Komponenten des endokrinen Vitamin D Systems codierenden Gene (u.a. VDBP, CYP27B1, CYP24A1) die effektive Vitamin-D-Wirkung in Zielzellen. Da die mögliche Bedeutung vieler dieser Einzelnukleotidpolymorphismen auf den klinischen Verlauf des malignen Melanoms noch unbekannt ist, wurde in dieser Arbeit die mögliche Assoziation von neun SNPs des Endokrinen Vitamin-D-Systems mit bekannten Prognosefaktoren des Melanoms und mit dessen Gesamtüberleben untersucht. Material & Methoden: In dieser nicht-interventionellen Fall-Kontroll-Studie wurden in einem historischen Kollektiv die Allelfrequenzen von neun Einzelnukleotidpolymorphismen (rs731236, rs757343, rs2107301, rs7975232, rs11574143, rs7041, rs1155563, rs4646536 und rs927650) des Endokrinen Vitamin-D-Systems (VDR, VDBP, CYP27B1, CYP24A1) von 339 Melanom- mit 375 nicht-onkologischen Hautpatienten verglichen und anschließend auf eine mögliche Assoziation mit der Tumordicke nach Breslow, dem Tumorstadium und dem Gesamtüberleben untersucht. Ergebnis: Die Allele der neun Polymorphismen waren bei Melanompatienten und der Kontrollgruppe gleich verteilt.Bei rs757343 (A/A) und rs11574143 (A/A) zeigte sich im robusten Regressionsmodell für die Tumordicke eine Assoziation Aufgrund der niedrigen Fallzahl der betroffenen Allele kann diese Assoziation nicht als gesichert angenommen werden. Für die übrigen Polymorphismen zeigten sich keine Assoziationen mit der Tumordicke. Auch bei Tumorstadium und Gesamtüberleben konnte kein Hinweis auf einen Zusammenhang gefunden werden. Schlussfolgerung: Die Untersuchungen zeigten keine signifikanten Assoziationen, die Anlass zu gezielter weiterer Erforschung einzelner Polymorphismen als Prognosefaktor geben. Die geringe Frequenz einzelner Allele stellt ein grundsätzliches Problem der Analyse von Einzelnukleotidpolymorphismen dar, das nur mit einem erheblich aufwändigeren Studiendesign vermieden werden könnte, ohne dass damit sichergestellt wäre, weiterführende Ergebnisse erzielen zu können.

Background: Malignant melanoma is an aggressive cancer with dismal prognosis in advanced disease. An association between incidence and prognosis of maglinant melanoma and vitamin D serum levels is well established. Besides serum levels, the endocrine vitamin D system is a crucial factor of hormonal impact. Single-nucleotide polymorphisms, an integral part of genetic variability, contribute markedly to alterations in the endocrine vitamin D system. The impact of single-nucleotide polymorphisms on prognostic factors is inconsistent, the impact on overall survival is unknown. In this study, nine single-nucleotide polymorphisms of the endocrine vitamin D system were investigated for changes in allele frequency and associations with prognostic factors in malignant melanoma to find pointers to possible causation. Material & methods: In this non-interventional case-control study on a historic patient population of 339 melanoma patients and 375 non-oncological dermatological patients, allele frequencies for rs731236, rs757343, rs2107301, rs7975232, rs11574143, rs7041, rs1155563, rs4646536 and rs92765 were compared and then analysed for associations with Breslow’s depth, cancer stage and overall survival. Results: Allels of these nine polymorphisms were uniformly distributed between cases and controls. In the robust regression model of Breslow’s depth, an association was found for rs757343 (A/A) and rs11574143 (A/A). Due to the low number of cases for those alleles an association cannot be considered proven. For the other polymorphisms no association with Breslow’s depth was found. For cancer stage and overall survival no association was found for any allele. Conclusion: The study does not yield significant associations, that suggest further investigation of any polymorphism as a prognostic factor. The low allele frequency in some single-nucleotide polymorphisms is a fundamental problem in their analysis, that could only be solved with more effortful study design, without certainty of conclusive results.