Design and synthesis of MurA enzyme inhibitors and their evaluation as antibacterial agents

Abstract

Antimicrobial resistance (AMR) is a growing global public health concern, as bacteria are becoming increasingly resistant to drugs used to treat infections. One promising approach to combatting AMR is to target specific enzymes within bacteria that are essential for their survival. One such enzyme is MurA, which plays a key role in the biosynthesis of the bacterial cell wall by being involved in the initial cytoplasmic step of peptidoglycan (PG) synthesis. The focus of this thesis is the identification and optimization of MurA inhibitors as a potential new class of antibacterial agents. Through the synthesis of 167 derivatives, we explored the potential of these compounds as antibacterial agents. Of these, 148 were imidazolidinone derivatives and 19 were triaryl malonamides. Additionally, through the screening of the HIPS library, we identified several hits and leads, demonstrating inhibitory activity against MurA. Our results demonstrate the potential of these compounds as promising candidates for the development of new antibacterial agents to combat AMR by specifically targeting the MurA enzyme.

Die antimikrobielle Resistenz (AMR) ist ein wachsendes globales öffentliches Gesundheitsproblem, da Bakterien zunehmend resistent gegenüber den zur Behandlung von Infektionen verwendeten Medikamenten werden. Ein vielversprechender Ansatz zur Bekämpfung von AMR besteht darin, spezifische Enzyme in Bakterien anzugreifen, die für ihr Überleben unerlässlich sind. Ein solches Enzym ist MurA, das eine Schlüsselrolle in der Biosynthese der bakteriellen Zellwand spielt, indem es an dem initialen zytoplasmatischen Schritt der Peptidoglykansynthese beteiligt ist. Der Schwerpunkt dieser Arbeit liegt auf der Identifizierung und Optimierung von MurA-Inhibitoren als potenziell neue Klasse von antibakteriellen Wirkstoffen. Durch die Synthese von 167 Derivaten haben wir das Potenzial dieser Verbindungen als antibakterielle Wirkstoffe untersucht. Davon waren 148 Imidazolidinon-Derivate und 19 Triaryl-Malonamide. Zusätzlich entdeckten wir durch das Screening der HIPS-Bibliothek mehrere Treffer und vielversprechende Verbindungen, die eine hemmende Aktivität gegenüber MurA aufweisen. Unsere Ergebnisse zeigen das Potenzial dieser Verbindungen als vielversprechende Kandidaten für die Entwicklung neuer antibakterieller Wirkstoffe zur Bekämpfung von AMR, indem sie spezifisch das MurA-Enzym ins Visier nehmen.