Die Hypoferritinämie, der lange gesuchte Mediator des Zusammenhangs zwischen erhöhtem Plasma-FGF-23 und erhöhter renaler und kardiovaskulärer Mortalität bei chronischer Nierenerkrankung?

Abstract

Hintergrund: Menschen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD; Chronic Kidney Disease) weisen im Vergleich zu der Normalbevölkerung eine stark erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität auf, die nicht allein durch die höhere Prävalenz klassischer kardiovaskulärer Risikofaktoren bei CKD-Patienten erklärt werden kann. Stattdessen wurden über die letzten Jahre neuere „nicht-klassische“ kardiovaskuläre Risikofaktoren beschrieben, zu denen erhöhte Spiegel des phosphaturischen Hormons Plasma-FGF-23 (fibroblast growth factor 23) und eine Eisenmangelanämie zählen. Ebenso sind erhöhte Spiegel von Plasma-FGF-23 und die Eisenmangelanämie Prädiktoren der CKD-Progredienz zur Dialysepflichtigkeit. Rezente Studien konnten zeigen, dass bei nierengesunden Menschen ein Eisenmangel kausal mit erhöhten Plasma-FGF-23-Spiegeln assoziiert ist. Dieser Zusammenhang wurde nun in der CARE for HOMe Studie für CKD-Patienten untersucht. Hierzu sollten zwei Hypothesen überprüft werden: Zunächst wurde postuliert, dass auch bei chronisch nierenkranken Menschen eine Hypoferritinämie als Eisenmangelindikator mit erhöhten Plasma-FGF-23-Spiegeln assoziiert ist. Nachfolgend wurde postuliert, dass die epidemiologische Assoziation zwischen Plasma-FGF-23 und kardiovaskulären sowie renalen Ereignissen nach Korrektur für Plasma-Ferritin abgeschwächt wird. Bei Bestätigung dieser Hypothesen, könnte ein Eisenmangel eher als eine direkte Wirkung von Plasma-FGF-23 pathophysiologischer Mediator der Assoziation von Plasma-FGF-23 mit renalen und kardiovaskulären Ereignissen sein. Methodik: Von 2008 bis 2015 wurden im Rahmen der Einschlussuntersuchungen der prospektiven CARE for HOMe Studie 544 Patienten der K/DOQI-Stadien 2-4 klinisch untersucht. Aus Blutproben erfolgte die Bestimmung von Plasma-FGF-23, Plasma-Ferritin und weiteren Parametern des Calcium-Phosphat-Stoffwechsels. Zur Messung von Plasma-FGF-23 wurde das Immutopics ® Test Kit (San Clemente, CA, USA), ein Sandwich-Immunoassay zum Nachweis des C-terminalen Plasma-FGF-23, verwendet. Plasma-Ferritin wurde mittels des Elecsys® Ferritin Tests, einem ElektroChemiLumineszenz ImmunoAssay “ECLIA“ der Firma Roche, bestimmt. Die Nierenfunktion wurde als geschätzte („estimated“) glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) durch die Kreatinin-basierte MDRD-Formel bestimmt. Nachfolgend führten wir (in der Zeit von Oktober 2014 - Oktober 2015 durch die Verfasserin der vorliegenden Promotionsschrift) jährliche Nachbeobachtungen der Studienteilnehmer durch, bei welchen das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse, definiert als atherosklerotische Ereignisse, und renaler Ereignisse, definiert als Halbierung der eGFR, Erreichen der Dialysepflichtigkeit oder Tod, durch einen standardisierten Fragebogen erfasst und mittels Krankenblattstudium durch zwei Ärzte unabhängig voneinander verifiziert wurde. Ergebnisse: Zu Studieneinschluss konnte eine Assoziation fortgeschrittener GFR-Kategorien mit erhöhtem Plasma-FGF-23 (p < 0,001), erhöhtem Plasma-Phosphat (p < 0,001), einer gesteigerten fraktionellen Phosphatexkretion (p < 0,001) sowie erhöhtem Serum-Parathormon (p < 0,001), nicht aber mit niedrigem Plasma-Ferritin (p = 0,821) gezeigt werden. Plasma-Ferritin und Plasma-FGF-23 waren negativ korreliert (r = -0,143, p < 0,001). Im Rahmen der univariaten Kaplan-Meier Analysen war nach Stratifizierung der Patienten in Tertile Plasma-FGF-23 mit kardiovaskulären (Log-rank test p < 0,001) und renalen (p < 0,001) Ereignissen assoziiert. Hingegen waren Ferritin-Tertile in univariaten Kaplan-Meier Analysen weder mit dem Auftreten kardiovaskulärer (Log-rank test p = 0,334) noch mit dem renaler Ereignisse assoziiert (p = 0,287). In Cox-Regressionsanalysen blieb Plasma-FGF-23 auch nach Korrektur für klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren, für die eGFR und Plasma-Ferritin weiter Prädiktor sowohl kardiovaskulärer (HR 2,01 [KI 1,17-3,43], p = 0,01) als auch renaler (HR 3,29 [KI 1,71-6,33], p < 0,001) Ereignisse, während Plasma-Ferritin bereits in univariaten Cox-Regressionsanalysen nicht als kardiovaskulärer (HR 0,98 [KI 0,68-1,44], p = 0,91) oder renaler (HR 1,10 [KI 0,74-1,64], p = 0,65) Prädiktor nachgewiesen werden konnte. Diskussion: Es konnte gezeigt werden, dass auch bei chronisch nierenkranken Menschen eine Hypoferritinämie als Eisenmangelindikator mit erhöhtem Plasma-FGF-23 assoziiert ist. Allerdings konnte ein Einfluss des Plasma-Ferritins auf das ereignisfreie Überleben der Patienten nicht bestätigt werden, während Plasma-FGF-23 auch nach Korrektur für Plasma-Ferritin unabhängiger Prädiktor für kardiovaskuläre und auch renale Ereignisse blieb. Eine Limitation der Studie besteht darin, dass zur Diagnose des Eisenmangels ausschließlich Plasma-Ferritin herangezogen wurde. Künftige Studien sollten weitere Parameter des Eisenstatus wie etwa die Transferrinsättigung (TSAT) oder auch den löslichen Transferrin-Rezeptor (sTfR) analysieren, um eine möglicherweise sensitivere Selektion der CKD-Patienten mit Eisenmangel zu gewährleisten und so die prognostische Bedeutung eines Eisenmangels für das Überleben dieser Patienten noch besser beurteilen zu können.

May low plasma ferritin levels possibly be the much longed for mediator of the correlation between high plasma FGF-23 and the increased renal and cardiovascular mortality in patients with CKD? Background: Compared to individuals from the general population, patients with chronic kidney disease (CKD) show an increased cardiovascular morbidity and mortality, which cannot be explained by a higher prevalence of traditional cardiovascular risk factors alone. Instead, several new “non-traditional” cardiovascular risk factors have been described in the last years, which comprise both high plasma levels of the phosphaturic hormone FGF-23 and iron deficiency anemia. In addition, high plasma FGF-23 and iron deficiency anemia predict the progression of non dialysis dependent CKD to end stage renal disease (ESRD). Recent studies indicated a causal association between elevated plasma FGF-23 levels and iron deficiency among individuals with intact renal function. Within the CARE for HOMe study, it was aimed to analyse this association among patients with CKD. Two hypotheses were specifically tested: First it was hypothesized that among CKD patients low plasma ferritin, as a marker of iron deficiency, is associated with elevated plasma FGF-23. Secondly, it was hypothesized that the epidemiological association between plasma FGF-23 and future cardiovascular and renal events is attenuated when adjusting for plasma ferritin. If these hypotheses can be confirmed, iron deficiency, rather than a direct detrimental effect of high plasma FGF-23, may be the actual causal mediator that pathophysiologically links high plasma FGF-23 with cardiovascular or renal events. Methods: Between 2008 and 2015, 544 patients with CKD in K/DOQI-Stages 2-4 were included into the prospective CARE for HOMe study. At study initiation, all study participants were clinically examined and blood samples for the measurement of plasma FGF-23, plasma ferritin and other parameters of the calcium-phosphate homeostasis were taken. Plasma FGF-23 was analysed with the Immutopics ® test kit, which detects c-terminal plasma FGF-23 via a sandwich-immunoassay. Plasma-ferritin was measured by means of the Elecsys ® Ferritin test, an electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA) by Roche. We assessed the patients’ kidney function as “estimated glomerular filtration rate” (eGFR), which was calculated by using the creatinine-based MDRD equation. Subsequently, annual follow up examinations of the study participants were conducted (follow up examinations from October 2014 - October 2015 were conducted by this thesis’ author). By means of a standardized questionnaire the incidence of atherosclerotic cardiovascular events and renal events, defined as halving of eGFR, CKD progression to ESRD and / or death, was assessed. By chart review, two physicians independently verified all events. Results: At study initiation, more advanced CKD stages were associated with higher plasma FGF-23 (p < 0.001), higher plasma phosphate (p < 0.001), increased fractional phosphate excretion (p < 0.001) and higher serum parathormone (p < 0.001), but not with lower plasma ferritin (p = 0.821). Plasma ferritin and plasma FGF-23 correlated negatively (r = -0.143, p < 0.001). When stratifying patients into tertiles for plasma FGF-23 or plasma ferritin, respectively, high plasma FGF-23 was associated with cardiovascular (log-rank test p < 0.001) and with renal (p < 0.001) events in univariate Kaplan-Meier analyses, whereas plasma ferritin tertiles were not (cardiovascular events p = 0.334; renal events p = 0.287). In Cox regression analyses, plasma FGF-23 remained a strong predictor of both cardiovascular (HR 2,01 [CI 1. 17 3. 43], p = 0.01) and renal (3.29 [CI 1.71-6.33], p < 0.001) events after adjusting for traditional cardiovascular risk factors, eGFR and plasma ferritin. In contrast, plasma ferritin failed to predict both cardiovascular events (HR 0.98 [CI 0.68-1.44], p = 0.91) and renal events (HR 1.10 [CI 0.74 1.64], p 0.650.65) in Cox regression analyses even before adjustment for confounders. Discussion: In this study low plasma ferritin levels - as a marker of iron deficiency – were associated with high levels of plasma FGF-23 in a cohort of CKD patients. However, plasma ferritin did not affect event-free survival, whereas plasma FGF-23 remained an independent predictor of cardiovascular as well as renal events even after adjusting for plasma ferritin. As potential limitation, iron status was evaluated solely by measuring plasma ferritin. Future studies should analyse further parameters of the iron homeostasis such as transferrin saturation (TSAT) and soluble transferrin receptor (sTfR). This might allow a superior identification of CKD patients with iron deficiency und therefore a more precise evaluation of the prognostic implications of iron deficiency on the clinical outcome of these patients.